三陰性乳腺癌臨床病理特征及預后指標

余峰彬

(攀枝花學院醫學院，四川 攀枝花 617000)

三陰性乳腺癌(TNBC)是指免疫組化標記雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體(HER)2均為陰性的乳腺癌。TNBC約占乳腺癌人群的12%～17%〔1〕。此類乳腺癌具有特殊的生物學行為及臨床病理特征，臨床復發早、進展快、預后差，除手術外，化療是其主要的治療手段。近年來，TNBC逐漸成為國內外學者研究的新熱點?，F就TNBC臨床病理及預后的研究進展進行綜述。

1 TNBC概念的由來

Perou等〔2，3〕通過DNA微陣列技術分析乳腺癌手術切除標本的基因表達譜，將乳腺癌分為5個亞型：導管A型、導管B/C型、HER2過表達型、基底細胞樣型和正常乳腺樣型，其分子標記物、預后與治療方法明顯不同(表1)。導管A型和B型起源于腔上皮細胞，ER均為陽性；HER2過表達型和正常型均為高表達基底上皮細胞基因，低表達腔上皮細胞基因；基底樣型起源于導管基底層細胞(肌上皮細胞)，高表達基底上皮細胞分子標志物(即細胞角蛋白，CK5/6、17)，并且ER、PR、HER2均表達缺失，絕大多數TNBC的基因表達特征與基底細胞樣型乳腺癌相同〔4〕。Parker等〔5〕最近從基因表達角度分析了這些分子亞型代表的異質性，并評價了其對預后的影響。

Nielsen等〔6〕用免疫組化方法定義基底細胞樣型乳腺癌(BLBC)，認為ER、PR、HER2陰性表達和細胞角蛋白(CK)5/6或(和)表皮生長因子受體(EGFR)陽性表達的乳腺癌為BLBC，CK5/6是確定BLBC最有效的標記物，特異性為100%，敏感性76%。同時還將TNBC作為BLBC的主要特征，因其免疫組化檢測不表達ER、PR和HER2。TNBC的定義，雖然理論上用基因表達特征定義最為準確，但由于微陣列技術尚未在臨床上常規開展，Cleator等〔4〕建議采用Nielsen等〔6〕的定義：免疫組化染色ER、PR和HER-2陰性且CK5/6或(和)EGFR陽性。TNBC與BLBC在基因表達譜、免疫表型、組織形態、臨床表現及預后方面有很多相似之處，據報道〔7，8〕，約有15%～54%的BLBC可以不同程度地表達ER、PR、HER2的任何一種，而僅有56%～84%的TNBC表達CK5/6和EGFR，兩者間存在著交錯重疊。盡管有研究表明TNBC可以作為BLBC的替代名稱〔9〕，但越來越多的研究表明兩者之間是不同的〔4，10〕，TNBC不是BLBC的理想替代者〔10〕。乳腺癌的分子亞型不是僅僅概括典型的臨床分類標志物，BLBC并非簡單地等同于TNBC〔11〕。因此在閱讀有關文獻和進行相關研究時，要詳細地了解和明確檢測方法(是微陣列基因譜分析還是免疫組化方法)、檢測內容和檢測標準(通常將≥10%的腫瘤細胞染色定義為免疫組化陽性〔7〕)。

2 TNBC臨床特征

根據對ER、PR、HER2判定標準的不同，TNBC約占乳腺癌患者的10%～16.3%〔4，7〕，多發生于絕經前年輕女性，50歲以下非洲裔美國婦女中可達39%〔12〕。Bauer等〔13〕對6 370例TNBC和44 704例非TNBC對比研究發現，TNBC多見于非西班牙裔黑人和社會經濟地位低的西班牙女性；TNBC中大約63%是在60歲以前發病，平均發病年齡為54歲，而非TNBC 60歲以前發病率不足50%，平均發病年齡為60歲，可見TNBC患者發病年齡明顯早于非TNBC患者；TNBC組平均腫塊大小為22 mm，明顯大于非TNBC組(17 mm)；TNBC患者臨床分期較高，以Ⅱ期多見(48.6%)，而非TNBC以Ⅰ期多見(45.7%)。

乳腺癌易感基因(BRCA)-1基因突變攜帶者婦女80%～90%為TNBC〔14〕。TNBC和BRCA-1相關性乳腺癌具有許多相似的特征，兩者不僅預后均較差，而且還有相似的分子特征〔4〕：核分級高，ER陰性，細胞核增殖抗原(Ki)-67、CK5/6、EGFR陽性，常表達原癌基因(c-MYC)且p53常發生突變，而且基因表達分析顯示兩者還有相同的發病途徑、遺傳性改變。

TNBC以侵襲性的臨床表現為特征，與其他類型相比，有著最差的總生存率(OS)和無病生存期(DFS)〔4，9〕，容易發生局部復發和遠處轉移。腋窩淋巴結轉移率低，內臟轉移率較骨轉移高〔4，7〕，更傾向于通過血道轉移至腦和肺〔15〕。雖然Dent等〔9〕報道在5年隨訪中TNBC的遠處轉移率顯著高于非TNBC(分別為33.9%，22.4%)，2年內遠處轉移風險逐漸上升，3年時達到高峰，之后可能會有所下降，但其臨床結果仍較差，死亡風險較高，OS、DFS均較低。Lin等〔16〕回顧性研究了1 042例在Dana-Farber癌癥研究所治療的患者，發現TNBC遠處轉移最常見的位置為肺(41%)、肝(29%)、骨(24%)、胸壁(22%)。53例患者出現腦轉移(46%)，其中16例(14%)在最初發現轉移灶時即為腦轉移，4例單獨出現腦轉移。大部分腦轉移為腦實質的轉移，不伴腦實質轉移的腦膜轉移少見。腦轉移較非腦轉移的患者死亡率高3.4倍，腦轉移1年生存率18.8%。

表1 乳腺癌基因表達譜分子亞型

在影像學檢查方面，一項29例TNBC病人的磁共振成像(MRI)初步研究表明，絕大多數(28例，97%)為腫塊型病變，表現為典型的惡性增強動力學特征〔17〕。Ko等〔18〕研究顯示，TNBC在乳腺 X線攝影檢查中更多表現為腫塊(49%)或局部結構不對稱(21%%)，少見細小鈣化。Hruska等〔19〕研究報告，分子乳腺成像(MBI)對940名乳房X線攝影顯示乳房組織致密，并且乳腺癌患病危險升高(合并家族史、癌癥病史或接受胸部放療)的婦女進行篩查。結果從12例被診斷為乳腺癌的患者中檢出13處癌灶，MBI檢出8處。隨訪15個月的375例患者，MBI和乳房X線攝影的敏感性為75%(6/8)對25%(2/8)，特異性分別為93.2%和91.3%。說明MBI敏感性是乳房X線攝影的3倍，并且陽性檢出率更高，特異性相似。MBI的成本與乳房X線攝影和超聲檢查接近，但僅為乳房MRI的1/5。對于有致密乳房組織的乳腺癌高危婦女，MBI可能成為一種篩查工具。Berrington de Gonzalez等〔20〕研究發現，BRCA-1基因突變女性進行乳腺X線篩查不宜過早，篩查起始年齡應該延至35歲，早于此年齡篩查帶來的射線暴露危害超過篩查獲益。

目前除手術外，化療是TNBC主要的治療手段。盡管TNBC對蒽環類、烷化劑和鉑類藥物可能敏感，但患者預后遠比其他分子亞型的乳腺癌患者差，故其治療較為棘手。

3 TNBC病理特征

TNBC和BLBC的病理形態學特征高度一致，主要表現有〔7，21，22〕：腫瘤細胞呈巢狀、片狀排列，缺乏腺管樣結構；細胞呈合體細胞樣，界線不清楚，可見巨核及奇異核，組織學分級大多為Ⅲ級；推擠性邊緣，腫瘤與周圍組織分界較清楚；伴“緞帶樣”腫瘤結構及地圖樣壞死；腫瘤中心膠原化瘢痕；不同程度的淋巴細胞浸潤；核分裂象多見，核質比增大，高有絲分裂計數；可見梭形細胞及鱗狀上皮化生。Rakha等〔7〕研究發現，TNBC中最常見的病理類型是非特殊類型導管癌、化生癌和唾液腺樣癌。Fadare等〔23〕對82例浸潤性小葉癌的免疫標記顯示，17%表現為高組織學分級、ER陰性、CK5/6表達陽性。

4 TNBC預后指標

TNBC是一種高危乳腺癌，其總體預后較差，預后因素與其他類型乳腺癌有所不同。Rakha等〔7〕對1 944例浸潤性乳腺癌患者進行回顧性分析發現，在16.3%的TNBC中，腫瘤大小、淋巴結及雄激素受體狀況是最有用的預后標志。Nielsen等〔6〕研究表明，無論淋巴結狀況和腫瘤大小，EGFR過度表達與較差生存相關，癌基因(c-Kit)表達與預后無相關性。Hernandez-Aya等〔24〕基于1 711例TNBC患病人群，分析了淋巴結轉移數目對預后的影響，結果表明TNBC患者淋巴結陰性組預后明顯好于淋巴結陽性組，而對淋巴結轉移陽性的患者，淋巴結轉移數目增加對預后無顯著影響。基因表達分析領域的進展給乳腺癌提供了預后評估工具，這些預后評估工具較傳統的臨床病理參數更有準確性和針對性，如多基因預后評估工具A-評分〔25〕。

Parker等〔5〕在761例未經全身治療、淋巴結陰性的患者中驗證了分子亞型的預后作用，發現各亞型對無復發生存(RFS)有顯著影響(P=2.26×e-12)。結合ER狀態、組織學分級、腫瘤大小、淋巴結狀態等常規指標的多變量分析顯示，各亞型的RFS預后作用仍然顯著。Parker等〔5〕還發現，只有分子亞型是病理完全緩解(pCR)的顯著變量，隨著復發危險(ROR)評分的升高，pCR概率也相應地穩定升高。隨著ROR達高峰，pCR出現平臺現象，證實在高危乳腺癌中會出現化療顯著耐藥者。

TNBC仍然是異質性的，Sasa等〔26〕研究表明，臨床上有必要把TNBC根據免疫組化染色基底樣標記物(如CK5/6、14、17)不同分為基底型和非基底型，因為二者的預后明顯不同。

5 小 結

伴隨乳腺癌的基因分型越來越多地被采用，TNBC越來越多的被關注，這類乳腺癌具有自身獨特的臨床病理和分子特征，由于缺乏針對性的治療指南，患者的預后普遍較差。因此，越來越多的針對這一特殊類型乳腺癌的靶向治療藥物被研發出來并逐步進入臨床試驗階段，化療聯合分子靶向藥物治療可能會取得更好的效果。多基因預后工具與單一分子標記物相比判斷預后準確率高，但仍有許多與 TNBC 相關的特異性基因有待發現，且價格昂貴，應用于臨床尚待時日。

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