PCI術中聯合使用腺苷與鹽酸替羅非班對老年急性ST段高型心肌梗死心肌微循環及心功能的影響

張健發 劉 婕 黃 定

(武警新疆邊防總隊醫院心內科，新疆 烏魯木齊 830000)

急診冠狀動脈介入治療(PCI)是挽救急性心肌梗死(AMI)患者生命、減少心肌梗死面積和改善患者預后的有效方法〔1〕。PCI術在恢復灌注的同時會造成再灌注損傷，雖開通了梗死相關冠脈(IRA)，但心外膜血管的開通就不一定代表但是心肌的微循環的灌注的改善，后者往往與患者心功能的改善有著密切的關系〔2〕。老年AMI患者PCI術中無復流以及微循環障礙發生的情況較為常見，如何減少再灌注損傷和改善心肌水平微循環的灌注是目前醫學研究的熱點。本文對老年AMI患者行急診直接PCI圍術期冠脈內聯合使用腺苷與鹽酸替羅非班，旨在探索AMI患者聯合應用腺苷和鹽酸替羅非班的對心肌微循環的影響以及相關的臨床療效。

1 臨床資料

1.1一般資料 2011年6月至2013年5月首次因急性STEMI來我院行PCI術的160例老年患者，診斷符合2001年中華醫學會心血管病學分會制定標準。所有患者發病均在12 h以內，其中男82例，女78例，平均年齡(69.2±7.2)歲，所有患者均于球囊擴張后植入支架。入選患者均需排除有活動性內出血、顱內出血史、凝血障礙、血小板功能和數量異常。

1.2給藥方法 隨機分為對照組、腺苷組、替羅非班組、聯合藥物組各40例，四組性別、年齡、心肌梗死面積及介入治療情況〔梗死相關動脈、心肌梗死溶栓試驗(TIMI)血流分級、球囊、支架應用〕無統計學差異(P>0.05)。所有AMI患者術前均給予拜阿司匹林300 mg嚼碎口服，波立維300 mg口服，普通肝素100 μg/kg靜脈推注，其他硝酸酯類、美托洛爾、他汀類調脂藥或抗心律失常藥按常規使用。腺苷的使用：球囊預擴張IRA后即刻通過指引導管給予腺苷300 μg+10 ml生理鹽水，對照組給予生理鹽水10 ml，持續1 min冠脈內注射；替羅非班的使用：術前用替羅非班負荷量10 μg/kg，在3 min內推注完畢，球囊預擴張IRA后即刻通過指引導管給予100 μg，而后24 h內以0.15 μg·kg-1·min-1的速率維持靜脈滴注。鹽酸替羅非班(tirofiban，武漢遠大制藥集團公司生產，每瓶5 mg/100 ml)，腺苷(沈陽光大制藥有限公司，每支6 mg/2 ml)。

1.3采用TIMI血流與TIM計幀(CTFC)評價冠脈血流速度：支架置入術后，即刻對IRA進行TIMI血流分級。CTFC計幀血流通常以分支的血流作為末梢界標，前降支以末梢分叉(習稱“草叉”或“鯨尾”征)，若為盤繞型前降支則采用最靠近心尖的分支通常在心尖處。并使用GEMS Station單平面系統獲取造影圖像，采集速度15幀/s獲得的幀數按照公式：實測幀數×30/15轉換成標準CTFC(30幀/s)，前降支的實測幀數轉換后除以1.7得到校正幀數。

1.4采用心肌呈色分級(MBG)分級評價心肌微循環灌注 PCI術后即刻造影，選取投照角度(右前斜加足或左前斜加足位)，顯示IRA供應的心肌，持續曝光至冠狀靜脈竇顯影。心肌再灌注測定依據Van H of等方法進行MBG分級〔3〕。

1.5血清肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)測定 所有患者術前和術后8、16、24、32、40、48、72 h共抽靜脈血8次，采用羅氏全血生化儀測定血清CK-MB濃度。Graphpad Prism5.02軟件測出CK-MB曲線下面積。

1.6超聲心動評價心功能 術后半年采用飛利浦IE33彩色多普勒超聲顯像儀為患者進行檢查評價心功能，測量左室射血分數(LVEF)、左心室舒張末內徑(LVEDD)、左心室收縮末內徑(LVESD)、心臟指數(CI)、每搏指數(SVI)。

1.7統計學方法 應用SPSS13.0軟件進行分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。

2 結 果

2.1術后即刻冠脈TIMI血流及CTFC評價比較 腺苷組、替羅非班組、聯合藥物組較對照組TIMI3級血流明顯改善(P<0.05)，而聯合藥物組較腺苷組、替羅非班組TIMI3級血流未見明顯差異(P>0.05)；腺苷組、替羅非班組、聯合藥物組較對照組CTFC明顯改善(P<0.05)，聯合藥物組CTFC較腺苷組、替羅非班組明顯改善(P<0.05)。見表1。

2.2術后心肌微循環灌注MBG分級評價 聯合藥物組(78.4%)、腺苷組(68.3%)、替羅非班組(66.2%)較對照組MBG(60.2%)有明顯差異(P<0.05)，聯合用藥組MBG較腺苷組、替羅非班組進一步改善(P<0.05)。

表1 PCI術后各組即刻冠脈TIMI血流及CTFC評價比較±s)

2.3術后CK-MB峰值和CK-MB曲線下面積比較 腺苷組與替羅非班組CK-MB峰值以及CK-MB曲線下面積較對照組均明顯降低(P<0.05)，聯合藥物組較腺苷組、替羅非班組CK-MB峰值和CK-MB曲線下面積進一步降低(P<0.05)。見表2。

2.4術后心臟超聲指標的比較 術后半年替羅非班、腺苷組患者的心功能較對照組室壁運動增強，LVEF、CI、SVI增加，而左心室舒張末期容積(LVEDV)、收縮末期容積(LVESV)減少(P<0.05)。聯合使用藥組較替羅非班、腺苷組患者的上述心功能指標均有明顯差異(均P<0.05)。見表3。

表2 PCI術后各組CK-MB峰值及其曲線下面積比較±s)

表3 不同組患者PCI術后半年心臟超聲指標的比較±s)

3 討 論

急性ST段抬高性心肌梗死PCI治療的目的是盡快恢復IRA支配區心肌的血流。然而，在約30%～37%病人中，IRA的再開通并沒有帶來心肌組織微循環灌注的改善，稱之為“無復流”現象(NR)〔4〕。PCI術治療雖然開通了心外膜冠狀動脈，但它在治療過程中所產生脫落的粥樣斑塊、壞死的脂質、炎性物質卻沖向遠端，同時再次激活血小板，啟動新一輪的血栓形成，從而能引發心肌組織微循環灌注障礙〔5〕。近年來國內外研究表明〔6〕，NR是心肌組織灌注障礙的表現，是梗死后延展、心室重塑、心功能恢復障礙、惡性心律失常等嚴重并發癥的預測指標，持久性的NR顯著增加患者的再住院率和病死率。NR的發生機制較為復雜，目前研究認為與微栓子栓塞、血栓形成、微血管舒張功能障礙、介入治療操作等多種因素有關。

替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的可逆性拮抗劑，能防止纖維蛋白原、血小板凝集因子、玻璃體結合蛋白及纖維蛋白結合素與激活的血小板結合，從而抑制血小板聚集防止形成血栓。多項臨床薈萃分析結果顯示，對于AMI患者行PCI應用血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，不僅降低非致死性再次心肌梗死、再次靶血管血運重建等復合終點事件的發生率，而且能夠顯著降低30 d的病死率〔7〕。常用的阿司匹林、氯吡格雷僅作用于血小板聚集的初始及中間環節，無法有效抑制血小板的聚集及黏附。而替羅非班作為血小板糖蛋白Ⅲb/Ⅲa受體拮抗劑可以抑制血小板聚集的最后共同途徑，能最大程度地抑制血小板聚集，從而抑制了相關遠段血管微血栓的形成，減少了心肌微循環的堵塞。腺苷是在機體組織和體液中廣泛分布的一種內源性嘌呤核苷，主要存在于心肌組織和內皮細胞，是一種強血管擴張劑，通過激活嘌呤受體松弛平滑肌和調節交感神經傳遞減少血管張力，有擴張微血管、抑制血小板聚集、減少自由基產生，抑制局部炎癥反應與改善心肌功能的作用。一項隨機對照研究表明，在完全血管開通前經冠脈內注射腺苷可以減少NR的發生率，ATTACC實驗1年的隨訪表明腺苷有明顯提高生存率的趨勢〔8〕。

在實際的臨床觀察中，部分IRA開通后恢復了血流，甚至血流達到TIMI 3級，但其支配的心肌并無血流，即出現了NR和微循環障礙。傳統的TIMI血流分級只能心外膜大血管的血流，而對于心肌的血流灌注意義不大。本研究采用矯正的CTFC和心肌微循環灌注MBG是分別能定量測定冠狀動脈血流和微循環灌注的方法，避免了TIMI血流分級法測定的主觀性和半定量的缺點〔3,9〕。同時用CK-MB酶峰曲線下面積和心臟超聲各項指標來觀察心肌再灌注損傷和心功能情況來綜合評價聯合藥物對心肌的保護作用。本研究說明聯合藥物使用可以進一步提高心肌的微循環灌注水平。腺苷作通過相應的受體在再灌注中充當了保護反應的介質，而替羅非班通過抑制血小板的形成，說明兩種藥物聯合使用可充分維持缺血心肌的微循環功能，改善心肌的血流，挽救瀕臨壞死的心肌，進一步提升AMI后的左心室舒縮功能。

筆者認為，針對NR發生的機制，AMI患者需采用最為合適的預防治療措施。首先，冠脈內給藥能迅速提高局部血藥濃度，如替羅非班能有效裂解血栓、抑制血小板激活及聚集，減輕病變部位的血栓負荷，改善內皮細胞功能紊亂，保護微血管的完整性；腺苷則有較強的擴張微循環、抑制局部炎癥反應的作用。其次，聯合兩種或以上藥物同時給藥，以往的研究大多是采用一種藥物或者一種措施，雖取得一定臨床療效，但鑒于無復流的形成涉及多種機制，為達到進一步減少無復流和提高心肌微循環灌注水平，采用聯合多種藥物的方法，從多個治療靶點入手，發揮藥物的協同效應，才能取得較好的臨床效果。

4 參考文獻

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