利妥昔單克隆抗體聯合CHOP方案治療高齡非霍奇金淋巴瘤患者的療效

諶海蘭

(重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶 400016 )

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一種來源于淋巴系統，具有不同的起病部位、組織學變化的惡性腫瘤。目前，高齡NHL的發病率呈逐年增高趨勢。有文獻〔1〕研究顯示大多數NHL來源于B細胞，且有超過95%的B細胞性淋巴瘤患者陽性表達CD20。利妥昔單克隆抗體是針對CD20抗原研發的免疫制劑，可特異性地與CD20結合，啟動淋巴B細胞溶解免疫反應并抑制其增殖，對 B細胞型NHL有較好的療效和安全性〔2～5〕。多項臨床研究證明,利妥昔單克隆抗體聯合CHOP方案治療高齡NHL效果明顯優于單純化療，耐受性好，性價比高〔6,7〕。本研究擬對單獨采用CHOP或與利妥昔單克隆抗體聯合治療的老年NHL患者的臨床療效、毒副反應進行比較分析。

1 資料與方法

1.1對象 選擇2010年10月至2013年10月入院的老年NHL患者76例，均經病理學檢查確診為B細胞NHL，且CD20抗原呈陽性表達。其中男37例，女39例；年齡60～78歲，平均(69.3±4.7)歲。彌漫性大 B細胞淋巴瘤48例，T細胞淋巴瘤7例， 濾泡性淋巴瘤16例，黏膜相關性組織淋巴瘤(MAL)5例，患者均屬Ⅲ～Ⅳ期病例。患者化療前心、肝、腎功能檢查均正常,無化療禁忌，可耐受。兩組患者性別、年齡、病程、既往病史、臨床分期等差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

1.2方法 CHOP方案組36例患者均接受單獨化療方案：第1天靜脈滴注環磷酞胺750 mg/m2,多柔比星50 mg/m2,長春新堿1.4 mg/m2，潑尼松100 mg/m2。第2天單獨并持續使用潑尼松100 mg/m2至第5天。利妥昔單克隆抗體聯合CHOP方案組患者于化療前1 d給予mg/m2利妥昔單克隆抗體375 mg/m2，給藥前30 min肌注異丙嗪25 mg并口服消炎痛25 mg以預防不良反應。第2天以CHOP方案組繼續治療。初次靜脈滴應進行心電監護,若有不良反應發生,可減慢或暫停輸注。兩組治療方案3 w為1個療程。

1.3療效及不良反應觀測指標 療效評價依據非霍奇金淋巴瘤WHO療效評定標準〔8〕。完全緩解(CR)：病灶完全消失超過1個月以上；部分緩解(PR)：腫瘤縱橫最大直徑乘積減少>50%并持續1個月以上；穩定(NC)：腫瘤縱橫最大直徑乘積減少>25%但<50%且無新病灶出現；進展(PD)：新病灶出現或腫瘤縱橫最大直徑乘積增大>25%。不良反應與安全性評估按國際抗癌藥物毒性反應分度標準，按照過敏反應，免疫球蛋白的影響，肝功能的損害等分為0～Ⅳ級。在治療前后，對患者的免疫球蛋白進行測定，觀察IgA、IgG、IgM 水平的變化(免疫散射比濁法，Roche，IMMAGE800)。

1.4統計學方法 采用SPSS13.0軟件進行分析，運用χ2檢驗對率進行比較，采用t檢驗對計量資料進行比較。

2 結 果

2.1兩種方案療效比較 利妥昔單克隆抗體聯合CHOP方案組患者的緩解率與總有效率高于CHOP方案組。見表1。

2.2不良反應 兩組患者出現的不良反應多為嘔吐、惡心、中性粒細胞減少、脫發等，經對癥處理后癥狀緩解，利妥昔單克隆抗不良反應較輕,表現為輕度畏寒冷、發熱,減慢滴速并口服藥物后緩解，所有治療均可順利完成，不良反應數據差異均無統計學意義(P>0.05 )。見表2。

2.3治療前后免疫球蛋白變化 兩組治療前的IgA、lgG、IgM 水平均無統計學差異(P>0.05)；治療后水平均較治療前顯著下降(P<0.05)；但兩組間比較無統計學差異(P>0.05)。見表3。

表1 兩種方案療效比較〔n(%)〕

表2 不良反應發生情況〔n(%)〕

表3 兩組治療前后免疫球蛋白變化±s)

3 討 論

NHL侵襲性強且診斷分期較晚，發病率隨年齡增長呈增加趨勢，是老年患者常見的腫瘤之一。NHL不是單純的一個疾病整體，從形態學和免疫學特征來看是單克隆擴展的結果，其組成上的優勢惡性細胞可來源于淋巴細胞，整個分化進展的不同階段保持有與其分化位點相應的正常細胞極其相似的形態、功能特征和遷移形式，這就決定了不同類型的NHL所表現在生物學、組織學、免疫學及臨床表現和自然轉歸方面廣泛的差異性，因此，治療NHL顯得復雜多變。

NHL常使用CHOP方案進行常規性化療，但調查結果顯示，高齡人群體能狀態及免疫力較差，化療副作用明顯，長期無病生存率很低，尋找新的治療方案是近年來臨床研究的重要方向。NHLⅠ期及Ⅱ期對放療比較敏感，但復發率高。由于NHL的蔓延途徑不是沿淋巴區，因此“斗篷”和倒“Y”式大面積不規則照射的重要性遠較霍奇金病差，而且治療劑量比霍奇金病要大。惡性度較低的Ⅰ～Ⅱ期NHL可單獨使用放療〔9〕。化療的療效決定于病理組織類型，對于中度惡性組的病人均應給予聯合化療。利妥昔單克隆抗體可將CD20抗原作為治療靶點與其特異性結合導抗體介導補體依賴及抗體依賴的細胞毒作用，是被FDA批準治療惰性淋巴瘤的首選藥物。國內外臨床研究結果證實，利妥昔單克隆抗體單用有效率約為50%，與CHOP方案聯合使用時有效率可高達70%以上〔10〕。

本研究結果提示聯合方案治療治療效果優于CHOP方案。聯合方案治療時出現少量利妥昔單克隆抗體使用相關的畏寒發熱現象，對癥治療后獲得緩解。而兩組方案化療相關副反應發生頻率及癥狀相似，無顯著性差異，這提示兩組出現的不良反應無差異。有文獻〔11〕報道，長期的利妥昔單抗治療可致患者免疫球蛋白水平下降，利妥昔單抗通過補體介導的抗體依賴的細胞毒反應使B淋巴細胞溶解，患者體內前B淋巴細胞和成熟B 淋巴細胞計數迅速下降，抗體產生細胞同時明顯減少，抗原刺激后初始抗體的產生和特異性記憶抗體的產生均減少。免疫球蛋白水平的下降可致患者感染機會增加，當低免疫球蛋白血癥持續時間較長時，呼吸道感染是最常見的感染類型。

綜上，利妥昔單克隆抗體聯合CHOP方案臨床療效顯著，未增加副反應，但由于利妥昔單抗能抑制機體免疫功能，影響免疫球蛋白的產生，增加患者感染的機會，因此，在實際的臨床治療過程中，應時刻監測患者的免疫功能，一旦發現患者免疫能力低下，采取有效措施進行治療。

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