多西他賽聯合替吉奧治療晚期胃癌的臨床觀察

王 強 歐陽杜紅 王 麗 陳艷紅

目前，晚期胃癌的化療尚無標準給藥方案。2010年5月至2013年6月我們以替吉奧單藥為對照組，聯合多西他賽和替吉奧治療晚期胃癌43例，效果肯定，不良反應均可耐受，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2012年5月-2013年6月我科收治進展期胃癌患者85例，隨機分成2組。研究組43例，男性30例，女性13例，年齡35～65歲，中位年齡58歲；發生肝轉移9例，左鎖骨淋巴結轉移15例，腹盆腔轉移20例，肺轉移4例，骨轉移3例。對照組42例，男性26例，女性16例，年齡24～67歲，中位年齡56歲；其中肝轉移10例，腹盆腔轉移19例，肺轉移4例，骨轉移2例，左鎖骨淋巴結轉移17例。2組患者一般資料經卡方檢驗證實無差異性(P>0.05)。所有患者經胃鏡活檢病理和影像學檢查證實為不可切除或轉移性胃或胃食管結合部腺癌，患者1個月內未接受任何治療，karnofsky評分>60分，化療前常規進行血常規，肝、腎功能及心電圖檢查，無化療禁忌證，預計生存期>3個月，能吞咽口服藥物，無腸梗阻、嚴重胃腸道出血、活動性感染、嚴重或難以控制的糖尿病及其他惡性腫瘤病史。患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 化療方法

研究組：多西他賽75 mg/m2，第1天；替吉奧膠囊口服劑量：體表面積<1.25 m240 mg/次，1.25～1.5 m250 mg/次，>1.5 m260 mg/次，2次/日，第1～14天，21天為1周期。治療前給予地塞米松片預防過敏，化療期間常規止吐補液治療，輸注多西他賽時給予心電監護，監測血壓和血氧，治療期間按常規給予對癥支持治療。對照組：單純口服替吉奧膠囊，替吉奧給藥方法同研究組，化療期間觀察藥物的不良反應。

1.3 療效及毒性評價標準

基線評估包括病史，全身體格檢查，一般狀況評分，血常規，肝腎功能，血清腫瘤標志物，雙側鎖骨上淋巴結彩超、胸腹盆腔CT或磁共振(MRI)檢查。

按照RECIST標準，每2周期評價近期客觀療效，采用CT，MRI評估病灶大小，療效分為完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)和進展(PD)，以CR+PR計算有效率(RR)，無進展生存時間(PFS)定義為從化療開始到疾病進展，按WHO 1998分級標準評價不良反應，分為0～Ⅳ度，以Ⅲ～Ⅳ度為嚴重不良反應。

1.4 劑量調整

由于方案中包括2個藥物，如果能判斷是其中某一藥物引起的毒性則該藥物減量，如考慮兩藥均可能導致該毒性，則兩藥均減量。替吉奧的減量可以在治療期間，也可以在下一周期治療開始時，治療期間出現替吉奧相關的3/4級毒性反應時減量20 mg/d，如毒性能減輕至1度，則下一周期，按該劑量繼續治療。兩周期治療出現白細胞減少、血小板減少、貧血，持續超過7天者，下一周期多西他賽減量25%，治療將持續到疾病進展或出現不可耐受的毒性反應或患者拒絕繼續治療。

1.5 統計學方法

采用SPSS 13.0 軟件進行數據資料統計分析，計數資料之間比較采用卡方檢驗，Kaplan-Meier法計算生存率，繪制生存曲線圖。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

85例患者完成了中位4周期(3～8)的化療，均可評價客觀療效。治療組有效率為51.2%，對照組有效率為33.3%，經卡方檢驗，χ2=5.568，P=0.018，研究組近期療效顯著優于對照組。見表1。

表1 研究組和對照組近期療效比較/例

2.2 生存分析

末次隨訪時間2013年6月1日，無1例患者失訪。研究組患者中位PFS 6.1個月，對照組為4.3個月，2組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。研究組患者中位總生存期12.0個月(95%CI 9.6～14.4)，對照組為8.2個月(95%CI 7.4～9.4)，2組比較，差異有統計學意義(Log rankP=0.01)(圖1)。

圖1 患者總生存時間曲線圖

2.3 不良反應

85例患者均可評價不良反應，無1例治療相關性死亡，治療組血小板、白細胞減少和脫發較對照組明顯(均P<0.05)，經對癥處理均可耐受，見表2。

表2 2組患者不良反應的比較/例

3 討論

迄今為止，手術是唯一可能根治胃癌的治療手段，但大多國家和地區胃癌的早期診斷率不高，許多患者明確診斷時已處于晚期，喪失了手術機會。化療在晚期胃癌的治療中占有重要地位，多項研究證實：與最佳支持治療相比，化療可延長晚期胃癌患者的無進展生存期和總生存時間，改善生活質量[1]。

晚期胃癌至今仍未能確定標準化療方案。隨著新藥如伊立替康，奧沙利鉑，卡培他濱，多西紫杉醇的廣泛應用，化療有效率有所提高，但中位生存時間(MST)不超過1年，且部分化療方案的不良反應較重[2-3]，因此有必要探討新的給藥方案。

多西他賽從歐洲紫衫的針葉中提取前體物，經半合成而獲得，該藥能特異的結合到小管的β位點，導致微管聚合成團塊和囊狀并使其穩定，并能誘導微管束的裝配，但不改變原絲數量；本藥是細胞周期特異性藥物，能將細胞阻斷于M期，從而達到抗腫瘤作用[4]。5-Fu是晚期胃癌化療的核心藥物，屬于細胞周期特異性抗腫瘤藥，半衰期短。為了使5-Fu與腫瘤細胞作用時間延長，殺傷不斷增殖的S期細胞，取得更好的療效，臨床上多采用持續靜脈滴注，但患者中心靜脈置管帶化療泵，增加了靜脈置管并發癥，導致依從性下降。替吉奧膠囊是一種口服抗腫瘤復方制劑，主要成分為替加氟(FT)吉美嘧啶(CDHP)，奧替拉西鉀(OXO)按照1∶0.4∶1合成，替加氟作為5-Fu的前體藥物，口服吸收好，具有優良的生物利用度，能在體內經肝微粒體的細胞色素P-450酶系統，作用轉化為5-Fu，從而發揮抗癌作用[5]。奧替拉西對乳清酸磷酸核糖轉移酶有選擇性拮抗作用，從而降低5-Fu在胃腸道的毒性及不良反應[6]。

多西他賽聯合替吉奧對晚期胃癌患者有較好的療效，尤其對發生腹膜播散的和老年患者，文獻報道有效率為54.9%～73.7%[7-8]。本研究多西他賽聯合替吉奧治療晚期胃癌的有效率達51.2%，明顯高于替吉奧單藥的33.3%；研究組遠期療效優于對照組。在不良反應方面，主要是骨髓抑制和胃腸道反應，與Kunisakic 等[9]的報道相符。

綜上所述，我們研究表明：多西他賽聯合替吉奧治療晚期胃癌有效率高，毒性較低，患者依從性好，值得臨床進一步研究和推廣。

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