衰弱癥臨床診治研究進展

陳 潔 李婷冶

(復旦大學附屬華東醫院消化內科，上海 200040)

2013年聯合國世界人口統計顯示，2013年年中，中國人口13.574億，其中65歲及以上占9%，出生預期壽命達75歲〔1〕。2013年2月22日國家統計局公布《2012年國民經濟和社會發展統計公報》，顯示年末全國大陸總人口為135 404萬人，比上年末增加669萬人，其中城鎮人口為71 182萬人，占總人口比重為52.6%，比上年末提高1.3個百分點。全年出生人口1 635萬人，出生率為12.10%；死亡人口966萬人，死亡率為7.15%；自然增長率為4.95%。出生人口性別比為117.70。0～14歲(含不滿15周歲)人口22 287萬人，占總人口的16.5%，比上年末提高0.01個百分點；15～59歲(含不滿60周歲)勞動年齡人口93 727萬人，比上年末減少345萬人，占總人口的69.2%，比上年末下降0.60個百分點；60周歲及以上人口19 390萬人，占總人口的14.3%，比上年末提高0.59個百分點。其中65歲及以上人口12 714萬人，占總人口的9.4%。百歲老人5.6萬人，比上年增長1.8%〔2〕。2010年第六次全國人口普查結果顯示，中國60歲及以上人口1.77億，占總人口的13.26%，并以每年3.2%的速度增長，更應值得關注的是80歲以上高齡人口已達2 000萬以上，年增長率達5%，增速高于一般老年人。老年人口不斷增長引起人們對“衰弱癥”(Frail, Frailty)一詞的關注。衰弱癥是老年病綜合癥的一種，同時也是衰老綜合癥的一種。衰弱癥具體病因未明，尚無統一的定義與診斷標準，且目前國內缺乏相關綜述。老年衰弱癥患者體力和認知功能減退加劇，病殘和死亡的風險明顯增加。了解與衰弱癥相關的生理學變化有助于及時發現老年人衰弱狀態，盡早干預，降低老年人發病率、失能率、死亡率，提高老年人的生活質量及預期壽命。

1 概 念

臨床醫生用“衰弱癥”來描述老年人健康儲備下降，處于疾病易感狀態。衰弱癥是一種綜合征，與病態或殘障并非同義。虛弱指數反映個體目前潛在的所有健康測量指標中不健康指標所占的比例，表示一個老年人口個體健康累計損失，其內容覆蓋癥狀、體征、疾病、殘障等。對于虛弱與死亡率的關系，有學者提出通過兩個生物學機制來解釋：穩態應變負荷(AL)和肌少癥(Sarcopenia)。AL是指人體為了適應長期來自內外環境的壓力而而引起機體多系統損耗的累積指數。患有肌少癥的老年人肌肉組織減少，肌肉功能受損，日常活動能力受限，罹患慢性疾病風險增加。因此，除實際年齡外，虛弱指數是一項新的預測死亡率、老年人口健康和社會服務需求更有效的指標。目前衰弱癥的具體病因未明，了解與衰弱癥相關的生物學參數可幫助及時發現老年人衰弱狀態，盡早干預，降低老年人發病率、死亡率，對老年人的生活質量及預期壽命都有幫助。

2 臨床表現

2.1體質指數(BMI) BMI與衰弱癥存在U型曲線關系，與腹型肥胖作用一致。根據衰弱指數與Fried提出的定義，衰弱癥患者BMI普遍介于25～29 kg/m2。與腹型肥胖道理相同，腰圍粗的個體衰弱癥狀也更嚴重。向心性肥胖是老年衰弱癥患者IR的關鍵因素，主要作用通路包括炎癥、氧化應激以及釋放游離脂肪酸進血液循環〔3〕。盡管肥胖與糖尿病、動脈粥樣硬化性疾病、關節炎等相關，混淆其本身與衰弱癥的關聯，但相關研究證明，當以上慢性并發癥被控制時，肥胖仍與衰弱癥及衰弱癥前期存在關聯〔4〕。

2.2步行速度 步行速度是目前臨床評估老年人身體活動能力的主要手段，減慢預示老年人身體衰弱、自主活動能力下降、住院指征增加以及生存期降低〔5〕。其與衰弱綜合征患者病殘程度高度相關，被認為是衰弱癥的高度預測標志。作為一種單維度量表，其在臨床應用中簡單可行，非常受檢測者歡迎。研究認為，步行速度≥0.9 m/s可排除老年人衰弱癥的可能性〔6〕。除此之外還有多變量的身體活動能力(PPB)測試。PPB應用步行速度、重復椅子站立試驗以及平衡測試三個變量對老年人下肢功能進行測試。該方式被認為對于身體健全的老年人極有衰弱預測意義，其得分與受檢者的力量、平衡、步態、感覺以及各種幅度的運動明顯相關〔7〕。步行速度減慢與老年人全因死亡率，尤其是心血管事件死亡率增加相關〔8〕。

2.3認知程度 研究發現衰弱癥與各種癡呆存在關聯，尤其是血管性癡呆〔9〕。有學者發現衰弱癥患者在智能狀態量表中的得分較無衰弱癥和衰弱癥前期的人群低，認知功能損害的衰弱癥患者也更容易出現病殘、失能、住院等不良結局，提出是否應該將認知功能損害添加到Fried標準中以提高其有效預測性〔10〕。最新研究發現認知速度減退與衰弱癥明顯相關，認為衰弱癥與大腦儲備受損有關，包括認知與運動功能，而不僅僅表現為生理功能受損〔11〕。且認知程度下降與衰弱老年人死亡率增加有關〔12〕。雖然目前研究表明認知水平下降與衰弱癥確有關聯，但認知障礙究竟是衰弱癥的病因抑或不良結局，仍有待進一步研究闡明。

2.4激素水平 調查顯示〔13〕，靜脈血中白細胞總數、中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、ESR以及游離四碘甲狀腺原氨酸基準值水平較高，而硫酸脫氫表雄酮(DHEAS)水平較低，且皮質醇/DHEAS比值較高的的社區老年人患有衰弱癥的可能性更高。對于這部分老年人，我們可以給予早期針對性干預，如DHEA補充、抗炎治療等。值得注意的是，由于BMI>30 kg/m2或肥胖者本身體內脫氫表雄酮(DHEA)水平較高，故衰弱癥與低DHEA的關聯相對較弱〔14〕。

2.5營養狀況 研究發現，簡易營養評價法得分越低(低于24)、常規步行速度越慢(<0.6 m/s)的社區老年衰弱癥患者，給予蛋白-能量補充后，其生理功能與短暫的身體活動能力(SPPB)改善越明顯〔15〕。

2.6抑郁狀態 衰弱癥與老年人抑郁之間的相互關系迄今為止仍欠明了，疾病因果關系不明確。目前認為年紀較輕的老年人中衰弱癥可作為抑郁的一個預測指標〔16〕。

3 關于衰弱癥定義的標準

體重丟失，自報耗竭，步速慢，能量消耗受限，肌力強度受限，以上5項中大于等于3項標準者符合定義〔17〕。

4 發病機制

慢性炎癥、免疫損傷、神經內分泌失調、代謝改變均與衰弱癥有關，但具體機制仍欠明了。

4.1炎癥因子 研究認為最可能導致衰弱癥的病理生理途徑為“炎性衰弱”，β微球蛋白、CRP等炎癥標記物水平與衰弱指數明顯相關〔18〕。隨著年齡增加而逐漸發病的阿爾茨海默病、動脈粥樣硬化以及自身免疫性疾病等可產生額外的抗原負擔，加劇慢性炎癥過程，統稱為免疫衰老。研究發現，與健康老年人相比，衰老相關性疾病患者體內某些促炎癥因子〔白細胞介素(IL)-6，腫瘤壞死因子(TNF)，IL-1〕以及抗炎因子(IL-10，IL-4)更常見，比如癡呆癥與TNF濃度升高之間的特定關系已被論證〔3〕。衰弱癥的諸多生理特點如肌無力、疲勞、體力活動減少以及體重下降，都至少有一部分可用炎癥介質，尤其是IL-6水平的升高來解釋。IL-6以及它的替代指標CRP，是目前研究最多、與衰弱癥關聯最緊密的炎癥指標。IL-6也是調節肌肉質量并最終引起肌少癥及骨密度減低的最主要調節因素〔3〕。炎癥過程可能是導致衰弱綜合征出現的一個統一的生物學過程。這個思路可能對衰弱癥的預防和最終逆轉都有幫助〔3〕。

4.2脂代謝異常 血脂異常以及高血壓的老年人動脈粥樣硬化風險增加。動脈粥樣硬化作為一種慢性炎癥，可導致機體處于分解狀態，引起系統性損傷，造成衰弱〔4〕。在衰弱與高齡老年人中，血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)濃度與全因死亡率呈負相關，這歸功于其促進內皮細胞膽固醇逆向轉運、抗凝、抗氧化及抗炎等作用，HDL-C水平偏低的老年人往往伴有功能損傷或者慢性疾病〔19〕。高血壓可增加阿爾茨海默病、血管性癡呆等認知程度下降的風險，無論高血壓本身或者認知程度下降，均與衰弱癥存在關聯〔20〕。

4.3胰島素抵抗(IR) IR易誘發老年人罹患衰弱綜合征，IR相關的合并癥也可能對衰弱綜合征的發展和維持具有潛在的作用。另外，衰弱的老年人若存在IR伴隨肌少癥及腹部脂肪增加，可進一步加劇IR。因此，無論體重如何，腹型肥胖在衰弱癥發病機理中占有重要地位。事實上，胰島素對抗炎作用的抵抗會導致循環中促炎細胞因子(如IL-6)的增加，反過來又會導致老年人低級別炎癥的持續存在〔21〕。2型糖尿病或者合并代謝綜合征患者與慢性炎癥有關聯，進而影響脂肪組織的促炎活性，導致IR以及胰島分泌胰島素數量減少。T2DM患者尿液中F2 異前列烷，血液中IL-6、TNF和CRP均有升高，以上指數升高與氧化應激有關〔22〕。近來有研究表示，高血糖除了引起IR外，對引起衰弱也有作用〔23〕。餐后2 h血糖偏高的老年人，即使其血糖未達到糖尿病水平，預后仍較血糖正常水平的老年人差〔24〕。2型糖尿病可作為評估衰弱癥和慢性疾病多種相互作用的極佳模型。

4.4免疫細胞 大多數老年性疾病與某些促炎因子相關，提示我們慢性疾病中免疫過程所起的作用。一項針對新加坡華人調查發現，衰弱癥與T細胞產生的人可溶性白細胞介素-4受體以及趨化因子CCL7、CCL1存在關聯，提示病程中存在獲得性免疫系統的激活〔25〕。一項針對85歲健康老年人的研究提出一個叫做免疫風險預測(IRP)的概念，可作為2、4、6年預期壽命的預測值。IRP值以數個適應性免疫參數為基礎，具有高CD8細胞計數，低CD4：CD8比值以及低T細胞擴增反應特點的群體具有高死亡率〔26〕。其對65歲及以上老年人有預測意義，對55歲及以下則無意義。衰弱癥老年患者固有免疫的改變可能與IRP相關，但尚缺乏系統性研究。因此，通過固有免疫及獲得性免疫途徑，免疫衰老對長壽和衰弱具有巨大影響〔19〕。獨立的IRP、IL-6水平升高對死亡的不良預期與衰弱癥吻合度很高，若兩者均升高，則預后更差〔3〕。最新調查顯示〔13〕，靜脈血中單核細胞、中性粒細胞、ESR、IL-1β基準值水平較高的社區老年人10年內死亡率增高。

4.5維生素D代謝 研究表明，體內25羥維生素D降低與衰弱癥明顯相關。1-25羥維生素D可阻止抗原提呈細胞分泌IL-12，可增強TH2細胞的抗炎作用，減弱TH1細胞的促炎作用。故低25羥維生素D水平可增加THI細胞因子介導的自身性疾病，包括炎癥性腸病、風濕性關節炎以及1型糖尿病等。但目前尚未排除由于衰弱癥患者減少體力活動引起低維生素D水平之反向因果關系〔27〕。

綜上，血清IL-6升高水平與衰弱癥關聯最緊密；脂類中，總膽固醇、HDL-C的降低水平與衰弱癥關聯最緊密；其他與衰弱癥的關系較弱或無關。見表1〔3〕。

表1 各生物學參數與衰弱癥的不同相關性

5 干 預

241例70歲以上社區老年人(平均年齡83.3歲)，隨機分為2組(多方面衰弱干預組VS常規處理組)，觀察期1年，90%受試對象完成研究，結論認為衰弱癥是可以治療并且得以逆轉的，并同樣適用于衰弱癥前期(Prefrail)〔17〕。輕度認知障礙、深度認知障礙以及不愉快情緒均可引起中樞神經系統相關的衰弱癥〔28〕，要根據不同的發生機制，采取不同的干預方式，采用不同的生活方式，保持持續運動習慣，補充熱量、維生素D和蛋白質(老年人應保證1.2 g·kg-1·d-1)等〔29〕。

6 展 望

韓國第20界老年學/老年醫學大會會議的主旨報告10文中，有一文(S23，Alain Franco)報告衰弱癥已經被很好地科學定義，該癥促使老年人功能儲備下降，增加了轉變為疾病的危險度。慢病患者中9%患有衰弱癥，而衰弱癥患者中82%患有慢病。現全球正積極關注尋找某些逆轉的解決方法〔30〕。為了更好的預測及逆轉衰弱癥，我們需要了解其更多的性質和病因。某些功能及生物學因素可作為衰弱癥的強預測因素，并可用于評估分級。肌少癥是衰弱癥的重要病因，直接儀器評估(MRI)或者間接測評(人體測量、BMI)均對預測衰弱癥有幫助。許多生物學指標也有潛在的預測及評估作用，包括炎癥因子(最突出的為IL-6，當患者肝功能正常時CRP可作為IL-6的替代指標)、脂質、神經內分泌及營養指標。顯然，對衰弱癥最好的預測與評估辦法是多方面的評價，因為它本身不是單病因引起的綜合征。

老年人口不斷增長，家庭結構發生變化，新的電子技術也進一步拉開老年人與年輕人之間的鴻溝，無論是醫學研究工作者抑或臨床醫生，均應對老齡化問題引起重視〔30,31〕。老年人虛弱相關因素的確定，可幫助及早發現老年人衰弱狀態，使醫護人員能夠更好地開展有效的策略，來推遲或阻止衰弱綜合征，防止衰弱癥進一步發展，產生病殘、住院、死亡等不良結局，對于老年人虛弱的預防和干預研究方案有很大的幫助，對探索實現我國健康老齡化具有較大社會意義。

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