不同劑量鹽酸氨溴索在肺癌患者肺葉切除術后恢復中的應用價值

劉 銳

圍手術期肺保護可以防止各種肺部并發癥，維護患者肺功能，促進早日康復[1]。鹽酸氨溴索作為1種黏液溶解劑,除用于治療慢性阻塞性肺疾病、促進排痰以外,還可用于圍手術期肺部并發癥等疾病[2-3]，但是鹽酸氨溴索應用劑量還處于臨床探索階段。本實驗對肺癌開胸行肺葉切除患者在圍手術期給予不同劑量鹽酸氨溴索，并進行臨床觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續選擇2003年2月到2013年10月經我院診斷為肺癌并開胸行肺葉切除的患者86例，男性52例，女性34例，年齡45～87歲，平均(65±12)歲。病例入選條件為：①經病理學和(或)細胞學確診為原發性肺癌；②術前檢查排除手術禁忌證；③術前檢查未發現肺部感染、肺不張；④2周內未應用祛痰藥物；⑤無鹽酸氨溴索過敏史；⑥患者知情同意書。病例排除標準：①高尿酸血癥及尿路結石病者;②妊娠或哺乳期者;③研究者認為不適宜參加本試驗者。

1.2 實驗方法

手術均采用雙腔氣管插管，靜脈復合麻醉；取后外側切口，行解剖性肺葉切除術并清掃縱膈淋巴結，術后應用第二代頭孢類抗生素預防感染。入選患者隨機分為3組(應用劑量根據既往研究[4-6])，術前3天起采用相應劑量的鹽酸氨溴索針(上海勃林格殷格翰公司，規格2 ml∶15 mg)至術后3天。A組23例為小劑量組(3 mg·kg-1·d-1);B組32例為中劑量組(9 mg·kg-1·d-1);C組31例為大劑量組(15 mg·kg-1·d-1)。觀察記錄患者手術后第3天咳痰難易程度、痰液性質，動脈血氣分析,記錄其氧分壓(PaO2,mmHg)水平；肺功能試驗,記錄1 s用力呼氣容積(FEV1)與用力肺活量(FVC)比值(FEV1/FVC)的水平。術后每日檢查患者血常規，患者白細胞計數和體溫正常、肺部聽診無羅音時，當日復查胸部X線；如果胸部X線未見肺部感染或肺不張，次日起停止應用抗生素，并統計抗生素應用時間。觀察術后發生肺部并發癥情況和鹽酸氨溴索不良反應。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 基線資料比較

3組患者的性別、年齡、腫瘤部位(左肺、右肺)、腫瘤性質(鱗狀細胞癌、腺癌)、吸煙史、合并慢性阻塞性肺源性疾病(COPD)、體重及手術時間比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者的基線資料比較(例，%)

2.2 術后3天咳痰難易程度、痰液性質、PaO2及FEV1/FVC比較

手術后第3天觀察發現隨著鹽酸氨溴索劑量的增加，患者咳痰更容易、痰液更加稀薄、PaO2逐漸升高、FEV1/FVC逐漸升高，組間差異均有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 術后3天咳痰難易程度、痰液性質、PaO2及FEV1/FVC比較

2.3 術后抗生素應用時間和肺部并發癥發生情況

術后隨著鹽酸氨溴索劑量的增加，抗生素應用時間逐漸縮短，肺部并發癥逐漸減少，組間差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 3組患者術后抗生素應用時間和肺部并發癥發生情況比較(例，%)

3 討論

開胸手術作為較復雜且高風險的一類手術,對手術方式、麻醉條件、監測設備及圍術期處理要求較高；機械通氣、手術中擠壓等原因造成肺組織損傷及由此引起的局部通影血流比例失調、肺泡表面活性物質(pulmonary surfactant，PS)濃度下降，從而產生胸外科肺部并發癥[2-3]，因此圍術期對肺保護的預防、治療以及護理極其重要。鹽酸氨溴索已多年應用于臨床,在近年來更是備受關注,其肺保護的主要作用機制包括:①活化黏液-纖毛系統，可能跟鹽酸氨溴索可促進肺表面活性物質的合成和釋放有關，因肺表面活性物質降低細胞間黏附因子-1的表達以減弱黏液對氣道的粘附力有關；②改變氣道分泌物的黏液/裝液比值，從而使痰液更易咳出;③增加抗生素在肺部的聚集濃度，降低肺部感染的風險;④抗炎、抗氧化作用。鹽酸氨溴索降低血液中活性氧水平，及通過活化的中性粒細胞，降低超氧負離子、HClO的水平，以抑制AlAT的鈍化，從而改變肺功能參數；亦可通過抑制IL-6、IL-8、TNF-a的產生，促進IL-10的釋放，從而積極發揮抑制炎癥反應的作用;⑤促進肺表面活性物質的合成和釋放[5，7-8]。對于鹽酸氨溴索應用劑量的選擇方面,還處于臨床實驗研究探索階段。本實驗通過隨機分組的方式對86例肺癌開胸行肺葉切除的患者術后應用不同劑量鹽酸氨溴索，比較分析：術后第3天隨著鹽酸氨溴索劑量的增加，患者咳痰更易咳出、痰液更加稀薄、PaO2逐漸升高、FEV1/FVC逐漸升高，差異均有統計學意義；抗生素應用時間逐漸縮短，肺部并發癥逐漸減少，3組間差異均有統計學意義。

動脈血氧分壓水平是圍術期對呼吸功能評價的1個重要指標,關系到患者的生命體征的平穩。術后第3天隨著鹽酸氨溴索劑量的增加，PaO2逐漸升高，可能跟以下因素有關:①肺的有效容量增加,余肺的代償作用逐漸發揮,致通氣量總體增加;②鹽酸氨溴索能有效減輕術后疼痛,緩解機械呼吸運動,致肺活量增加;③鹽酸氨溴索能有效減輕手術創傷及單肺通氣所致肺損傷,減少炎性反應，增加肺通氣功能及效率;④鹽酸氨溴索能有效減少麻醉藥物的使用,有利于肺的機械呼吸運動的恢復等[9-10]。開胸手術可影響通氣方式,潮氣量減少,呼吸次數增加,生理性嘆息(這種自主性深呼吸可防止肺泡萎陷)次數減少或消失，從而使靜態肺容量減少,潮氣量、呼氣剩余量、功能殘氣量減少,這些變化將直接影響術后肺功能,還可直接導致或加劇術后肺不張的發生和發展。術后第3天隨著鹽酸氨溴索劑量的增加，FEV1/FVC逐漸升高，可能與其調控炎癥反應及氧化應激等作用有關。FEV1/FVC逐漸升高同時也取決于鹽酸氨溴索改善肺順應性的機制，這也是應用較大劑量鹽酸氨溴索能明顯緩解術后癥狀，改

善生活質量的一個重要原因。應用較大劑量鹽酸氨溴索也有利于減少術后肺部并發癥的發生，提高抗生素在肺部的聚集濃度，減少術后抗生素的使用。本研究所有患者均未出現應用鹽酸氨溴索的不良反應。

[1] 王 新,王 雷.大劑量鹽酸氨溴索對肺癌患者圍手術期的肺保護作用〔J〕.中華胸心血管外科雜志，2013,29(2)：127-128.

[2] Beeh KM，Beier J，Esperester A，et al.Antiinflammatory properties of ambroxol〔J〕.Eur J Med Res，2008，13(12):557-562.

[3] Gupta PR.Ambroxol-Resurgence of an old molecule as an antiinflammatory agent in chronic obstructive airway diseases〔J〕.Lung India，2010，27(2)：46-48.

[4] 董 碩，張春芳.不同劑量鹽酸氨溴索對開胸手術圍術期肺保護作用的研究〔D〕.中南大學,2012：37.

[5] Hasegawa I,Niisato N,Iwasaki Y,et al.Ambroxol-induced modification of ion transport in human airway Calu-3epithelia〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2006，343(2):475-482.

[6] Ren YC,Wang L,He HB,et al.Pulmonary selectivity and local pharmacokinetics of ambroxol hydrochloride dry powder inhalation in rat〔J〕.J Pharm Sci,2009，98(5):1797-1803.

[7] Farkhutdinov UR,Farkhutdinov RR,Petriakov VV,et al.Effect of mucolytic therapy on the production of reactive oxygen species in the blood of patients with an exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Ter Arkh，2010,82(3):29-32.

[8] Xia DH,Xi L,Xv C,et al.The protective effects of ambroxol on radiation lung injury and influence on production of transforming growth factor betal and tumor necrosis factor alpha〔J〕.Med Oncol，2010，27(3)：697-701.

[9] 蔡 茜,陳思睿.大劑量鹽酸氨溴索對ARDS患者呼吸功能的影響〔J〕.藥物與臨床,2011,18(1):75-76.

[10] 梁永福,胡榮波,陳 鵬，等.氨溴索在心外科手術圍術期的臨床應用〔J〕.中國現代藥物應用,2010,4(18):28-29.