生脈注射液聯合左卡尼汀對阿霉素化療患者的心肌保護作用

陳大可 王 娟

阿霉素是蒽環類抗腫瘤抗生素，其抗瘤譜廣、作用強，是廣泛用于惡性實體瘤及血液系統惡性腫瘤的最常見藥物之一。但蒽環類較為明顯的心臟毒性與劑量累積有關，而臨床療效往往與劑量相關，因此限制了其在臨床的進一步使用[1]。蒽環類藥物的心臟毒性主要表現為心律失常、低血壓及多種心電圖異常( 如ST-T 改變、電軸左偏、QRS 波電壓降低、QT 間期延長) ，甚至出現心肌病和充血性心力衰竭，嚴重者可導致患者死亡[2]。生脈和左卡尼汀都具有一定的心臟保護作用，單藥使用作用有限，而將生脈聯合左卡尼汀用于預防和治療阿霉素所致急性心臟毒性反應的報道尚少。我們自2010年10月至2012年10月將生脈注射液聯合左卡尼汀注射液用于接受含阿霉素化療的腫瘤患者，觀察其心臟保護作用，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

60例患者均經病理學檢查確診為惡性腫瘤，其中乳腺癌38例，非霍奇金淋巴瘤15例，多發性骨髓瘤7例。隨機分為兩組，治療組30例，男性8例，女性22例，年齡35～70歲；對照組30例，男性9例，女性21例，年齡30～73歲。入選標準：①KPS評分≥70分，預計生存期3個月以上；②肝腎功能及血常規檢查正常；③既往無心臟病史，心電圖檢查正常；④均為初次化療患者，既往無蒽環類藥物使用史。全部患者阿霉素累積用量均小于550 mg/m2。兩組在年齡、性別、病種及用藥方面無明顯差異，具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均采用含有阿霉素的一線標準方案化療，非霍奇金淋巴瘤采用CHOP方案(CTX+ADM+VCR+Pred)。乳腺癌采用CAF或AC或AC→T方案(CTX+ADM+5-Fu或ADM+CTX或ADM+CTX→TAX)。多發性骨髓瘤采用VAD方案(VCR+ADM+DEX)。止吐、支持、對癥治療均相同。治療組治療期間加用生脈注射液50 ml靜滴，每天一次，并加左卡尼汀注射液2 g加入250 ml生理鹽水中靜滴，每天1次，兩周為1個療程。

1.3 觀察指標

兩組患者治療前后均行心電圖、超聲心動圖檢查和cTnI檢測。心臟不良反應按WHO制定的抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準進行評價[3]。心功能0級：正常；l級：無癥狀，但有異常心臟征象；2級：短暫的心功能不足，不需治療；3級：有癥狀，心功能不足，治療有效；4級：有癥狀，心功能不足，治療無效。對于化療后出現的心律失常、ST-T 段改變、T波改變、QRS低電壓和傳導阻滯均記錄為心電圖異常。超聲心動圖檢查主要記錄左室射血分數( LVEF)。心肌肌鈣蛋白I分級標準依據國際聯合化學與世界標準化委員會建議之臨界值[4]：cTnI正常值<0.15 ng/ml，0.15～0.5 ng/ml表示輕度心肌損傷，≥0.5 ng/ml為重度心肌損傷。

1.4 統計學處理

應用SPSS 13.0統計分析軟件，所有數據以平均值±標準差表示，結果的比較采用t檢驗和秩和檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 總體情況

患者均完成化療4～6個周期，治療期間未出現嚴重不良事件，無因心力衰竭退出的病例。化療后兩組患者中均有患者出現心電圖異常，兩組患者的LVEF較化療前均有一定程度下降，兩組患者的cTnI值較化療前均有一定程度上升。提示應用阿霉素化療對患者的心臟功能產生了一定影響。

2.2 兩組心電圖變化

對照組化療后心電圖異常率顯著高于治療組(53.33% vs 16.67%)，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.3 兩組患者化療后LVEF值變化

兩組患者化療后LVEF值均較化療前有所下降，治療組化療后LVEF值略高于對照組，無明顯統計學意義(P>0.05)，見表2，考慮可能與LVEF對早期亞臨床心臟疾病的檢測不敏感有關。

表1 兩組患者化療后心電圖變化/例

組別例數正常異常異常率(%)對照組30141653.33 治療組3025516.67?

*為與對照組比較，P<0.05。

組別例數化療前化療后對照組3065.16±5.6855.87±4.55 治療組3066.35±5.2460.78±5.58?

*為與對照組比較，P>0.05。

2.4 兩組患者化療后心肌肌鈣蛋白I的變化

化療后兩組血液中cTnI濃度均較化療前升高，提示阿霉素對心肌細胞產生了一定損害。而對照組化療后cTnI濃度明顯高于治療組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3，提示生脈聯合左卡尼汀對阿霉素所致不良反應具有良好地預防和治療作用。

表3 兩組患者化療后cTnI比較(ng/ml)

組別例數化療前化療后 對照組300.119±0.0430.394±0.054 治療組300.103±0.0310.158±0.035?

*為與對照組比較，P<0.05。

3 討論

蒽環類化療藥物在腫瘤治療中占重要地位,但其心臟毒性使應用受到限制。蒽環類藥物導致的心臟毒性按出現的時間分為急性、慢性和遲發性3種[4]。研究顯示，給予蒽環類藥物后的前幾年中超過50%的患者發生左心室組織和功能的亞臨床心臟超聲變化，蒽環類藥物的心臟毒性與其累積劑量呈正相關，而且隨著時間的延長損傷越明顯[5]。但近年來研究顯示低劑量蒽環類藥物也可能引起心臟毒性[6]，即在蒽環類藥物尚未達到最大累積劑量時，已可觀察到相當比例的心臟損害，如阿霉素累積劑量為50 mg/m2時，也可觀察到左心室收縮和舒張功能的障礙[7]。因此，沒有絕對的安全劑量，其原因可能是存在個體差異，即患者體內蒽環類藥物相關基因的差異性導致其對蒽環類藥物的易感性不同[8]，而女性患者對蒽環類心臟毒性更為敏感[9]。

蒽環類藥物引起心臟毒性的機制仍不完全清楚，現有的證據揭示與鐵介導的自由基生成直接有關[10]，尤其是羥自由基的生成，導致心肌細胞膜脂質過氧化和心肌線粒體DNA的損傷等，最終促使心肌細胞凋亡。而由于心臟組織缺少過氧化氫酶，抗氧化活性較弱，所以蒽環類藥物更易在心肌細胞停留。同時由于心肌細胞富含線粒體，是產生活性氧的根源，而蒽環類藥物心磷脂親和力高，易進入線粒體，結合心磷脂從而抑制呼吸鏈，造成心臟損傷[11]。因此，心臟比其他組織更易遭受蒽環類藥物導致的氧化應激損傷。

蒽環類藥物導致的心臟毒性呈進展性、不可逆性，往往影響患者的生活質量，嚴重者甚至危及患者生命，因此早期檢測和早期預防治療顯得尤為重要。近年來，人們在預防和治療蒽環類藥物引起的心臟毒性方面也做了大量嘗試，如還原型谷胱甘肽、曲美他嗪[12]、單藥左卡尼汀等,但治療效果仍不盡如人意。隨著新的蒽環類藥物品種問世，表阿霉素的心臟毒性較阿霉素明顯降低，患者能耐受較大的化療劑量，但表阿霉素的心臟毒性仍不容忽視[13]。

本研究中我們將生脈注射液聯合左卡尼汀應用于采用阿霉素化療的患者，基于以下考慮：生脈注射液中主要成分為紅參、麥冬[14]，能增強內源性氧自由基清除系統的功能，減輕自由基對心肌的損傷；并能降低心肌細胞內鈣濃度，并能促進核糖核酸、脫氧核糖核酸和蛋白質的合成；還具有改善心肌缺血、降低心肌耗氧和抗心律失常作用。左卡尼汀主要功能是促進脂類代謝，改善肌肉細胞組織的能量代謝，促進心肌細胞修復[15]。臨床研究顯示單藥生脈或左卡尼汀治療阿霉素心臟毒性的療效有限，而我們考慮兩者作用機制不同，聯合應用可能具有一定地相加或協同作用。

本研究結果顯示化療后治療組心電圖異常率較對照組低(16.67% vs 53.33%)、血cTnI值亦較對照組低[(0.158±0.035)vs(0.394±0.054)]，差異均有統計學意義，P<0.05。兩組患者化療后LVEF均較化療前有所降低，治療組LVEF較對照組略高，但差異無統計學意義，P>0.05。考慮與LVEF對早期亞臨床心臟疾病的檢測不敏感有關，即一些存在亞臨床心功能損傷的患者，其LVEF可表現為正常。綜上所述，生脈注射液聯合左卡尼汀具有良好的預防和治療阿霉素所致急性心臟毒性反應作用，臨床療效滿意。在整個用藥過程中，未出現其它不良反應，值得臨床推廣應用。

[1] 周際昌.實用腫瘤內科學〔M〕.北京：人民衛生出版社，1999:4561-4562.

[2] 周南南.不同劑量強度蒽環類化療藥物對乳腺癌患者心臟毒性的臨床觀察〔J〕.腫瘤防治雜志，2005，12(18)：1403-1404.

[3] 南克俊，趙新漢，肖菊香，等.現代腫瘤內科治療學〔M〕.北京:世界圖書出版公司，2003：2891-2892.

[4] Barry E，Alvarez JA，Scully RE，et al.Anthracyclineinduce-d cardiotoxicity：course,pathophysiology,prevention and management〔R〕.Expert Opin Pharmacother,2007，8(8)：1039-1058.

[5] Lipshultz SE,Lipsitz SR,Sallan SE,et al.Chronic progressive cardiac dysfunction years after doxorubicin therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia〔J〕.J Clin Oncol，2005，23(12)：2629 -2636.

[6] Ganame J，Claus P，Uyttebroeck A,et al.Myocardial dysfunction late after low-dose anthracycline treatment in asymptomatic pediatric patients〔J〕.J Am Soc Echocardiogr，2007，20(12)：1351-1358.

[7] 姜 龍，龍 浩.蒽環類抗腫瘤藥物的心臟毒性及保護劑的研究進展〔J〕.中國腫瘤臨床，2011，38(16)：991-994.

[8] Robert J，Morvan VL，Smith D，et al.Predicting drug response and toxicity based on gene polymorphisms〔J〕.Crit Rev Onco Hematol，2005，54(3)：171-196.

[9] 劉亞林，馬景濤，孫芳毅，等.表阿霉素對心臟影響的臨床觀察〔J〕.疑難病雜志，2008，7(2)：83-85.

[10] 何曉華，何井文，唐步堅，等.阿霉素心臟毒性的藥物防護〔R〕.中國癌癥防治雜志,2010，2(1)：60-63.

[11] Simunek T，Sterba M，Popelova O,et al.Anthracycline-induced cardiotoxicity：overview of studies examining the roles of oxidative stress and free cellular iron〔R〕.Pharmacol Rep，2009，61(1):154-171.

[12] 潘 玉，高春恒，鄭若龍，等.萬爽力治療蒽環類抗腫瘤藥物所致心臟毒性的臨床觀察〔J〕.當代醫學，2008，16(5):147-148.

[13] 徐麗葉，宋 晨，蔣 葵，等.氨磷汀減輕表阿霉素心臟毒性反應的臨床觀察〔J〕.中國當代醫藥，2011，18(16)：43.

[14] 陳 麗，馬 琍，盧致輝，等.參麥注射液對阿霉素所致大鼠心肌損傷保護作用的實驗研究〔J〕.實用癌癥雜志，2003，18(2)：129-131.

[15] 黃 潔，嚴文華.左卡尼汀對大鼠阿霉素心肌病的干預作用〔J〕.蘇州大學學報(醫學版)，2009，29(2)：259-261.