小劑量奧施康定治療晚期肺癌中度癌痛的臨床療效

涂建仁 董涵芝 付華珍 鄭長福 王美鑑

慢性癌痛是一項嚴重影響患者生活質量的臨床癥狀，因此，治療癌痛是晚期肺癌綜合治療的重要環節之一。鹽酸羥考酮緩釋片(奧施康定)采用先進的Acro Contin技術，38%即釋和62%緩釋，雙相釋放和雙相吸收，既能在1 h內快速起效，又能平穩持續鎮痛達12 h，有益于長期且平穩的疼痛控制，故用于中度癌痛初始劑量滴定具有明顯優勢[1]。國外臨床已廣泛應用小劑量羥考酮控釋片直接治療中度疼痛患者，根據疼痛癥狀改善而調整劑量，跨越第2階梯給藥，避免了弱阿片類藥物劣勢，是快速有效治療中度癌痛的純阿片受體激動劑[2]。本研究觀察小劑量鹽酸羥考酮緩釋片治療晚期肺癌中度癌痛的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年4月至2014年4月我院經病理或細胞學確診的60例晚期肺癌患者，入院時癌痛NRS評分4～6分，其中男性33例，女性27例，年齡45～70歲，中位年齡60歲，腺癌34例，鱗癌26例。預計生存期≥3個月，入院前1周內未使用強阿片類藥物，無嚴重心、肝、腎功能障礙，能口服藥物者，治療前簽署知情同意書。60例患者隨機分為治療組和對照組。治療組男性16例，女性14例，平均年齡(46.5±11.5)歲；肺腺癌16例，肺鱗癌14例。對照組男性17例，女性13例，平均年齡(47.5±10.5)歲；肺腺癌18例，肺鱗癌12例。2組一般資料差異無統計學意義。

1.2 治療方法

治療組：鹽酸羥考酮緩釋片(奧施康定10 mg/片，北京萌蒂制藥有限公司)10 mg(整片吞服)、每12小時一次，若出現爆發痛，則使用鹽酸嗎啡片解救止痛，每24小時調整劑量，單次最大劑量20 mg，單日最大劑量40 mg，若需超出劑量則計為無效。對照組：鹽酸曲馬多緩釋片(奇曼丁100 mg/片，北京萌蒂制藥有限公司)100 mg、每12小時一次，若NRS>3分則調整劑量，每次增加劑量50 mg，單次最大劑量200 mg，單日最大劑量400 mg，如達最大劑量后疼痛緩解控制不佳則計為無效，改用鹽酸嗎啡片滴定，轉換成強阿片緩釋片(美施康定或奧施康定)控制癌痛。2組患者連續用藥2周后評價療效和安全性。2組用藥期間均給予多潘立酮或酚酞片預防便秘、惡心等不良反應。

1.3 療效觀察

1.3.1 NRS評分 采用數字疼痛強度評分法(NRS法)記錄用藥前后疼痛程度的變化情況，并據此進行療效評價：0分為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛。

1.3.2 起效時間 指患者癌痛經藥物控制后達穩態(NRS評分≤3分，爆發痛<3次/天)的時間。

1.3.3 穩態劑量 患者癌痛達穩態時所用藥物劑量。劑量換算公式[3]：10 mg奧施康定=20 mg嗎啡=100 mg奇曼丁。

1.4 療效判斷標準[4]

完全緩解(CR)：癌痛完全消失，睡眠不受干擾；部分緩解(PR)：中度癌痛減輕為輕度疼痛，睡眠基本不受干擾；輕微緩解(MR)：NRS分值下降但仍為中度疼痛，睡眠仍受干擾；無效(NR)：癌痛無緩解。總的癌痛緩解率=(CR+PR)/總例數×100%。

1.5 統計學方法

計數資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料組間比較采用t檢驗，采用SPSS 18.0統計分析軟件，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組癌痛控制療效比較

治療組有效率為93.33%(28/30)，對照組有效率為90.00%(27/30)，2組癌痛控制效果差異無統計學意義(P=0.335>0.05)(表1)，但奧施康定組完全緩解例數(10例)較奇曼丁組(7例)多，提示奧施康定更有利于控制患者癌痛。

表1 治療組與對照組癌痛控制比較/例

2.2 2組起效時間

治療組平均起效時間(1.36±0.56)天，對照組平均起效時間(1.93±0.92)天，2組比較差異有統計學意義(P=0.015<0.05)，提示奧施康定起效更迅速。

2.3 2組穩態時劑量強度比較

將2組所用藥物都轉換成嗎啡劑量以便比較，治療組穩態時劑量強度平均為(49.29±14.89)mg/天，對照組穩態時劑量強度平均為(63.70±25.44)mg/天，2組比較差異有統計學意義(P<0.001)，提示奧施康定滴定劑量更小。

2.4 2組治療前后NRS比較

治療組和對照組治療前NRS分別為(5.12±0.54)分、(5.01±0.72)分，組間差異無統計學意義(P=0.879>0.05)，治療后NRS分別為(2.24±0.52)分、(2.37±0.65)分，組間差異亦無統計學意義(P=0.502)。但2組組內治療前后NRS比較，差異均有統計學意義(P<0.001)，提示2組治療后癌痛均有明顯控制，但2組治療后癌痛評分比較無明顯差異。

2.5 不良反應

按可能出現的不良反應如便秘、惡心嘔吐、瘙癢皮疹、眩暈、嗜睡、呼吸抑制等癥狀觀察記錄，2組不良反應發生率無明顯差異(表2)。

表2 治療組與對照組不良反應比較(例，%)

3 討論

1979年WHO提出疼痛定義：一種情緒上令人不快的主觀感覺，是感受實際或潛在的組織損傷的知覺，是由感覺神經的活動與各種行為和心理因素之間相互作用所決定。2002年第10屆國際疼痛大會(IASP)達成共識：疼痛是繼血壓、體溫、呼吸、脈搏后第5大生命體征[4]。

目前全球每年有一千萬新發癌癥患者，肺癌發病率占5%以上，其中伴有癌性疼痛癥狀的患者又達70%以上，癌痛可從生理、心理、精神和社會等各個方面影響患者生活質量。因此，控制癌痛，可提高患者生活質量，從而有利于后續放化療、生物靶向等治療的進行。根據WHO提出的“三階梯鎮痛原則”，藥物鎮痛治療是控制慢性癌痛的主要方法[5]。因弱阿片類藥物存在“天花板效應”等劣勢，WHO“三階梯鎮痛原則”針對中度疼痛的治療在臨床上常使部分患者不能獲益。

2012年2月歐洲姑息治療學會(EAPC)發表《阿片類藥物癌痛治療指南》首次明確提出，中度疼痛可直接采用低劑量嗎啡或羥考酮進行初始治療，把嗎啡作為第二階梯可選擇藥物，認為“鎮痛效果與第二階梯藥物至少等效”，并把低劑量(每日劑量20 mg)羥考酮歸屬于第二階梯藥物[6]。

本研究設定小劑量(每日劑量≤40 mg)羥考酮是便于與奇曼丁劑量強度(每日劑量≤400 mg)相等。本研究表明，小劑量奧施康定在晚期肺癌中度癌痛治療中，起效更快，且滴定劑量更少，無需頻繁增加給藥頻次及給藥劑量，若是癌痛加重，亦無需更換藥物，直接增加藥物劑量即可，患者依從性更高。

另有研究顯示[7]，羥考酮控釋片能夠在緩解疼痛時治療抑郁癥，改善患者生活質量。

奧施康定最主要的不良反應是便秘、惡心嘔吐等，但與奇曼丁相近，未出現嗜睡、呼吸抑制等嚴重不良反應，考慮與本研究中奧施康定采用小劑量有關，具有較好的安全性。

本研究表明，奧施康定是一種有效的治療癌痛的阿片類藥物，起效迅速，短期及長期療效理想，不良反應少而輕，符合WHO三階梯鎮痛治療原則，是治療晚期肺癌中度癌痛的首選藥物之一。

[1] Salzman RT,Roberts MS,Wild J,et al.Can a controlled-release oral dose form of oxycodone be used as readily as an immediate-release form for the purpose of titrating to stable pain control〔J〕.J Pain Symptom Manage,1999,18(4):271-279.

[2] Trescot AM,Glaser SE，Hansen H,et al.Effectiveness of opioids in the treatment of chronic non-cancer pain 〔J〕.Pain Physician,2008,11(2 Suppl):S181-S200.

[3] Gippsland Region Palliative Care Consortium Clinical Practice Group.Opioid Conversion Guidelines.2011.Available at: http://www.grpcc.com.au/wp-content/uploads/2014/01/GRPCC-CPG002_1.0_2011-Opioid-Conversion-Guidelines.pdf.

[4] Van Cleve L,Bossert EA,Savedra MC.Scientific inquiry:cancer pain in children:the selection of a model to guide research〔J〕.J Spec Pediatr Nurs,2002,7(4):163-165.

[5] 孫 燕，石遠凱.臨床腫瘤內科手冊〔M〕.第4版.北京：北京人民衛生出版社,2008:257-264.

[6] Caraceni A,Hanks G,Kaasa S,et al.Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain:evidence-based recommen-dations from the EAPC〔J〕.Lancet Oncol,2012,13(2):e58-e68.

[7] Shaiova L,Wallenstein D.Outpatient management of sickle cell pain with chronic opioid pharmacotherapy〔J〕.J Natl Med Assoc,2004,96(7):984-986.