我院兒童患者萬古霉素臨床用藥合理性分析

張少燕 吳園園 高鵬

（浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院藥劑科 浙江 杭州 310052）

萬古霉素屬于糖肽類大分子抗生素，主要用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）、難辨梭狀芽胞桿菌等所致的嚴重感染，如心內(nèi)膜炎、敗血癥、偽膜性腸炎等。近年來，伴隨MRSA感染病例的增多，萬古霉素的應(yīng)用也日益廣泛，其耐藥性問題引起了全球的高度關(guān)注。耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染率呈逐年上升趨勢[1，2]。為了促進更合理地使用萬古霉素，筆者對我院120份住院患兒應(yīng)用萬古霉素醫(yī)囑進行專項調(diào)查與分析，旨在了解我院住院患兒萬古霉素的應(yīng)用情況，為更加合理地使用萬古霉素提供科學依據(jù)。

1.資料與方法

1.1 資料來源

本研究采用回顧性分析方法，通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，抽取我院2016年1月至12月共計120份住院病例，提取相關(guān)病例信息及用藥情況，對萬古霉素的使用情況進行評價。

1.2 研究方法

1.2.1 評價標準的建立 在醫(yī)院有關(guān)專家的指導下，參考《北京市醫(yī)療機構(gòu)處方專項點評指南(試行)》、《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》（2010年版）、《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(2011版)》[3](簡稱《共識》)、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導原則》（2015版）(簡稱《原則》)、萬古霉素說明書等資料，制定萬古霉素臨床應(yīng)用合理性評價標準，對每份醫(yī)囑的用藥指征、管理指標、用藥過程、配伍禁忌和藥物相互作用及血藥濃度進行點評，具體評價指標見表3“點評項目”。

1.2.2 數(shù)據(jù)收集與分析 采用Microsoft Excel軟件建立數(shù)據(jù)表，記錄患兒性別、年齡、體重、臨床診斷、病原學檢查、用法用量、療程、聯(lián)合用藥、配伍禁忌、血藥濃度監(jiān)測、預(yù)防或治療結(jié)果、不適宜問題描述及類別等，對各項數(shù)據(jù)進行匯總分析。

2.結(jié)果

2.1 患兒基本情況

筆者按季度回顧性抽取我院2016年1月至12月共計120份住院患兒病例中，男性65例（占54.17%），女性55例（占45.83%）；年齡最大的16歲，最小的僅1天，其中0～1歲的患兒最多，共計50例，占總數(shù)的41.67%，患者基本情況見表1。

表1 患者基本情況

2.2 各臨床科室應(yīng)用情況

對120例使用萬古霉素的患兒在各臨床科室分布情況進行統(tǒng)計，結(jié)果見表2。

表2 使用萬古霉素的患者在各臨床科室分布情況

2.3 使用合理性評估結(jié)果

對120份病例的萬古霉素使用合理性進行評估，共發(fā)現(xiàn)25份用藥不適宜病例，具體點評結(jié)果及不合理醫(yī)囑問題分類統(tǒng)計見表3、表4。

表3 萬古霉素醫(yī)囑點評結(jié)果

表4 萬古霉素使用過程中不適宜問題分類統(tǒng)計

3.討論

萬古霉素作為治療MRSA感染的一線用藥，其臨床合理使用意義重大。2011年，衛(wèi)生部將萬古霉素列為“特殊使用級”抗菌藥物，提出應(yīng)加強萬古霉素等的臨床應(yīng)用管理，確保其用藥安全、有效、經(jīng)濟。同時，由于萬古霉素具有耳毒性與腎毒性，其治療指數(shù)小，不良反應(yīng)大，因此，臨床應(yīng)用時應(yīng)嚴格掌握萬古霉素的適應(yīng)癥、用法用量，并做好特殊患者的血藥濃度監(jiān)測。本次抽查的120份住院患兒的萬古霉素病例中，共有25例用藥不適宜病例，占所有使用萬古霉素病例比例的20.83%，主要問題如下。

3.1 用法用量不適宜

本次點評共發(fā)現(xiàn)3個病例存在萬古霉素用法用量不適宜情況，占不適宜問題總數(shù)的12%。這3個病例均為新生兒，其中1例患兒日齡4D，體重3.11kg，診斷為新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎，醫(yī)囑使用萬古霉素46mg（即15mg/kg），Q8H，用藥期間未進行血藥濃度監(jiān)測。根據(jù)萬古霉素點評標準：新生兒每次給藥量10～15mg/kg，＜1周齡：q12h。雖然該患兒癥狀體征等情況均好轉(zhuǎn)，但是，回顧該患兒的病程記錄、相關(guān)檢查指標，并未找到頻率需增加到每8小時用藥一次的相關(guān)支持。而且，新生兒屬于特殊人群，用藥期間未進行血藥濃度監(jiān)測。另外兩例新生兒均存在萬古霉素用量高于推薦用量的問題，分別為20 mg/kg和19.8 mg/kg，用藥期間未進行血藥濃度監(jiān)測。由于新生兒腎臟發(fā)育不全，建議按照相關(guān)指南中規(guī)定的劑量給藥，否則易導致不良反應(yīng)風險增加。

3.2 血藥濃度未監(jiān)測

本次抽查的120份兒科住院患者病例中，主要存在的問題是有20例新生兒未進行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測，占不適宜問題總數(shù)的80%。根據(jù)2011版《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識》，萬古霉素通常無需血藥濃度監(jiān)測（TDM），但由于萬古霉素具有一定的耳毒性、腎毒性，所以在某些特定情況下、或腎功能不全、老年人、新生兒等特殊群體需進行血藥濃度監(jiān)測。本次抽查的120份病例中共有38例新生兒及重癥患兒需進行血藥濃度監(jiān)測，但僅有18例進行了TDM，雖然20例未進行血藥濃度監(jiān)測的病例中有18例臨床治療結(jié)果顯示有效，且并未出現(xiàn)明顯的萬古霉素相關(guān)不良反應(yīng)，但是，由于未發(fā)育完全的小兒腎功能不全，靜脈給藥時幾乎完全經(jīng)腎排泄，萬古霉素t1/2延長，極易產(chǎn)生蓄積中毒，造成腎損傷[4]。《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識（2011版）》也明確指出，新生兒臨床應(yīng)用萬古霉素時，應(yīng)嚴格進行血藥濃度監(jiān)測[3]。

對新生兒進行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測具有重要意義。本次點評中有1例患兒，年齡23D，體重4.75kg，診斷為新生兒敗血癥，化膿性脊髓炎，新生兒肺炎，使用萬古霉素與頭孢曲松聯(lián)合抗感染，萬古霉素給藥劑量為40mg/次(即8.4mg/kg/次)，Q8h。根據(jù)點評標準可知，新生兒每次給藥量10～15mg/kg，1周齡～1月齡：q8h，該患兒單次用藥劑量偏小。但是，該患兒用藥期間的三次血藥濃度監(jiān)測結(jié)果為20.3mg/L，13mg/L，11.1mg/L，血藥濃度均在10～20mg/L合理范圍內(nèi)，且治療過程中患兒癥狀，實驗室檢查等日漸好轉(zhuǎn)，治療有效，點評時認為該患兒萬古霉素用量合理，無需加大劑量。由此可見，對于新生兒，進行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)血藥濃度調(diào)整治療，從而制定個體化給藥方案，對提高療效、減少不良反應(yīng)具有重要意義。

3.3 給藥劑量未調(diào)整

在已監(jiān)測萬古霉素血藥濃度的18份病例中，有2例患兒在用藥期間血藥谷濃度始終低于10mg/L，但是，臨床并未及時調(diào)整萬古霉素用藥劑量，而且，該2例患兒臨床療效評價結(jié)果顯示無效。研究發(fā)現(xiàn)當萬古霉素血藥谷濃度過低（＜10mg/L）與出現(xiàn)萬古霉素中介金黃色葡萄球菌（VISA）和異質(zhì)性萬古霉素中介金黃色葡萄球菌（hVISA）有直接關(guān)系，根據(jù)2011版《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識》，萬古霉素血藥谷濃度臨床上應(yīng)控制在10～20mg/L，至少要保持在10mg/L以上，以避免發(fā)生耐藥[3]。

總體上來看，從用藥指征、管理指標、用藥過程、配伍禁忌和藥物相互作用等方面評價我院萬古霉素的使用情況基本合理。在血藥濃度監(jiān)測及給藥劑量調(diào)整方面，醫(yī)囑合理百分比相對較低，建議對新生兒、早產(chǎn)兒、嚴重感染患兒及腎功能不全的患兒等特殊人群，加強萬古霉素血藥濃度監(jiān)測，對萬古霉素血藥濃度低于10mg/L且臨床無顯著療效的患兒應(yīng)及時調(diào)整萬古霉素劑量以增強療效，避免耐藥。

【參考文獻】

[1]李耘，呂媛，薛峰，等.衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（Mohnarin）2011-2012年革蘭陽性菌耐藥監(jiān)測報告[J].中國臨床藥理學雜志，2014，30(3)：251-259.

[2]張姝，莫非，黃志卓，等.腸球菌屬耐藥基因檢測及耐藥性分析[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2012，22（3）：457.

[3]黃仲義，肖永紅，張菁，等.萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(2011版)[J].中國新藥與臨床雜志，2011，30(8)：561-564.

[4]鄧芳，彭其勝，陳歡，等.我院萬古霉素藥物利用評價[J].中國藥房，2014，25（36）：3442-3444.

[5]LIU C，BAYER A，COSGROVE SE， et al.Clinical practiceguidelines by the infectious diseases society of america for thetreatment ofmethicillin-resistant Staphylococcus aureus infectionsin adults and children[J].Clin Infect Dis，2011，52（3）：e18-55.