華法林對非瓣膜病心房顫動抗凝的療效觀察

黃克文

（豐城市人民醫院心內科，江西 豐城 331100）

血栓栓塞特別是缺血性腦卒中是心房顫動的嚴重并發癥。房顫患者如血栓形成風險大需進行抗栓治療。華法林是目前臨床上應用較廣泛的有效的口服抗凝藥之一。通過口服有效劑量的華法林可明顯減少房顫患者的血栓栓塞發生率。華法林能使非瓣膜性心房顫動患者血栓栓塞的危險性降低61%[1]。2010年歐洲心臟病學會（ESC）公布的房顫治療指南提出若CHA2DS2-VASC評分≥2分，應口服抗凝劑如維生素K拮抗劑（華法林）長期抗凝治療，維持INR2.0～3.0[2]。本文選擇我院自2011年6月至2012年6月門診和住院的非瓣膜病房顫患者。隨機分為拜阿司匹林對照組和華法林治療組，通過對兩組患者抗凝療效的觀察，評價華法林在非瓣膜病性房顫患者中的抗凝作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

①入選所有患者均多次查心電圖、動態心電圖或24 h心電監護提示符合房顫的診斷標準：心電圖表現為P波消失，代之以f波，f波頻率350～600次/分，并且出現絕對不規則的心室激動波。所有患者隨訪，房顫持續時間均＞1年，不能終止或終止后又復發，患者無轉復愿望。②超聲心動圖證實為非瓣膜性心臟病且與可逆性病因無關的房顫發作。可逆性病因包括：急性心肌梗死、急性心肌炎、未經治療的甲狀腺功能亢進、由于電生理檢查、血管造影、起搏器手術、近期心胸外科手術史等。并且患者排除消化道和顱內出血史、血液病和其他出血性疾病，排除嚴重的肝腎功能不全，能配合醫師隨訪觀察。③所有入選患者CHA2DS2-VASC評分≥2分。④選取2001年6月至2012年6月符合入選標準的56例非瓣膜性房顫患者，其中男33例、女23例，年齡50～78歲。對56例患者主要進行控制心室率和抗栓治療。根據所用藥物不同隨機分為華法林治療組及拜阿司匹林對照組。治療組28例，年齡54～76歲，平均（63±8.2）歲。對照組28例，年齡50～78歲，平均（62±8.4）歲。兩組在性別、年齡、基礎病、合并癥、病程等方面比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。一般資料見表1。

1.2 方法

用藥前常規測定國際標準化比值（INR）。治療組給予華法林（2.5毫克/片，齊魯制藥有限公司），起始劑量2.5 mg、口服1次/天；≥75歲，起始劑量1.25 mg、口服1次/天。用藥期間根據INR來調整華法林劑量。每次以0.625 mg為最小單位進行調整。使INR穩定在2～3，≥75歲者INR 控制在2～2.5。開始半月每4日監測1次INR，以后1個月每周監測1次INR。患者如INR穩定則以后每月監測1次。如患者有出血傾向者隨時檢查INR并調整華法林劑量或暫停華法林并適量使用維生素K1。重新使INR調整至穩定狀態。對照組給予拜阿司匹林（德國拜耳公司生產）100 mg、1次/天，早餐后服用。比較兩組患者血栓栓塞事件、出血事件、死亡事件的發生情況并評價其安全性。

1.3 統計學分析

采用SPSS13.0統計軟件，計量資料用t檢驗，計數資料用χ2檢驗，P<0.05為有顯著性統計學意義。

2 結果

觀察兩組血栓栓塞事件（缺血性腦卒中、TIA、外周動脈栓塞），出血事件，死亡事件的發生率。對照組出現4例腦梗死，1例因大面積腦梗死死亡。對照組出現6例TIA。對照組1例患者出現右腘動脈栓塞，經血管外科行動脈取栓術后好轉。對照組出現腦梗死、TIA、外周動脈栓塞后均停用拜阿司匹林并轉而使用華法林抗凝治療。治療組在INR未達標時出現1例腦梗死、1例TIA。治療組2例（1例牙齦出血、1例皮下嚴重瘀斑）均停用華法林未特殊處理好轉，后逐漸恢復華法林的應用并使INR達標。對照組2例患者出現上消化道出血，停用拜阿司匹林并給予抑酸、保護胃黏膜治療好轉。治療組1例患者INR最高達11.2，經停用華法林并肌注維生素K110 mg后3 d INR恢復至3以下。華法林抗凝強度是使其INR維持于2～3之間；≥75歲維持INR于2～2.5之間。兩組患者血栓栓塞事件的發生率相比差異有統計學意義P<0.05。兩組患者出血事件、死亡事件的發生率相比差異無統計學意義，見表2、見表3。

表1 兩組患者的一般資料[n(%)]

表2 兩組患者血栓栓塞事件、出血事件和死亡事件的發生率[n(%)]

表3 非瓣膜病性心房顫動腦卒中危險因素CHADS2-VASc評分[6,7]

3 討論

非瓣膜性房顫是指排除風濕性心臟瓣膜病及其他心臟瓣膜病以外的房顫患者。目前，華法林作為口服抗凝藥物在臨床中仍然是非瓣膜房顫血栓栓塞的一、二級預防主要用藥。華法林為間接作用的香豆素類口服抗凝藥，通過抑制維生素K在肝臟細胞內合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，從而發揮抗凝作用[3]。在本藥作用下凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成減少，而"假凝血因子"亦即"維生素K拮抗藥誘導蛋白質"增多，達到抗凝效應。而腸溶阿司匹林是通過抑制血小板的環氧酶，減少前列腺素的生成從而抑制血小板集聚而發揮抗凝作用。從血栓形成的病理生理機制和藥理作用機制來講，預防高剪切力作用下血栓形成應使用阿司匹林，如動脈粥樣硬化時，預防低剪切力作用下血栓形成則應用華法林，如房顫[4]。2012年中華醫學會心電生理和起搏分會（ESPE）制定并發表的《心房顫動：目前的認識和治療建議-2012》提出，房顫患者的血栓栓塞風險是連續的和不斷變化的，對于房顫患者應定期評價其血栓栓塞風險[5]。根據患者血栓栓塞的風險來指導華法林的使用。表3是目前較為通用的血栓風險評估方法。

CHA2DS2-VASc（積分）≥2分需口服抗凝藥物；積分為1分者，口服抗凝藥物或阿司匹林均可，但優先推薦口服抗凝藥；無危險因素，即0分者，可口服阿司匹林或不予抗凝治療，且不抗凝治療優先[8]。所以華法林在非瓣膜性房顫的抗凝治療中地位顯得尤為重要。可是目前臨床上華法林在非瓣膜性心臟病房顫患者的使用率不高。很多醫師仍習慣使用腸溶阿司匹林來替代華法林抗凝治療。這主要是醫師對華法林預防非瓣膜性房顫血栓栓塞事件的有效性和安全性未得到充分認識有關。還有患者INR監測的依從性差也是導致華法林未得到有效使用的原因之一。我認為能合理的建立起抗栓門診也許會使這一狀況得到改善。BAFTA研究顯示與阿司匹林75 mg/d相比，華法林（2.0～3.0）可降低老年房顫患者致死性或致殘性腦卒中、顱內出血或癥狀明顯的動脈栓塞的風險52%。阿司匹林和華法林所致嚴重顱外出血差異無統計學意義。但中國人腦卒中的類型與歐美國家有差異，出血性腦卒中比例較高，有研究提示亞裔人群服用華法林顱內出血的風險可能較白種人增加[9]。日本房顫指南IRN的靶目標建議為INR2.0-3.0（I，A）但對于年齡≥70歲的患者建議INR1.6～2.6（IIa，C）[10]。馬云青、鄭澤琪[11]在探討不同抗凝強度的華法林對非瓣膜性房顫抗凝療效和安全性研究中得出結論，INR維持在（2～2.5）范圍內出血的發生率低，使用較安全可靠。鄭立文、劉晨等[12]在華法林對老年性非瓣膜性房顫抗凝療效及安全性評價指出：對于老年高齡患者INR控制在1.6～2.5甚至1.6～2.0可能更安全。李燕紅、武云濤等在對華法林對高齡非瓣膜病性房顫患者抗凝治療的安全性比較中指出，INR在安全范圍內華法林的用量高齡老年組小于中年組，高齡老年組與老年組比較差異無統計學意義。所以我們認為華法林抗凝強度使其INR維持于2～3之間；≥75歲維持INR于2～2.5之間是比較恰當的。對于非瓣膜性房顫患者只要我們掌握好患者抗凝的適應證并且使其INR控制在有效范圍，那么通過口服有效劑量的華法林可明顯減少房顫患者的血栓栓塞發生率。

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[12]鄭立文,劉晨,文應峰,等.華法林對老年非瓣膜房顫抗凝療效及安全性評價[J].中國老年學雜志,2011,31(7):2739-2740.