吉西他濱聯合順鉑治療晚期膽系腫瘤的近期療效和安全性觀察

楊愛榮

膽道系統腫瘤（biliary tract cancer，BTC）是起源于肝內外膽管及膽囊上皮的惡性腫瘤，根據發病部位不同，主要包括肝內膽管癌（intrahepatic choloangiocarcinoma，ICC）、肝外膽管癌（extrahepatic choloangiocarcinoma，ECC）、 膽 囊 癌（gallbladder cancer，GBC），病理多為腺癌[1]。手術是唯一可能根治的治療方法，但絕大多數患者術后出現復發轉移，部分患者就診時即為不可手術切除的局部晚期或出現轉移。晚期膽道系統腫瘤預后差，治療方法有限。2010年ASCO會議報道了英國Valle教授[2]開展的III期臨床研究結果，奠定了吉西他濱聯合順鉑治療晚期膽道系統腫瘤“金標準”地位。但國內相關報道較少，本研究旨在分析和報道本院吉西他濱聯合順鉑治療晚期膽道系統腫瘤近期療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年1月-2012年12月本科收治的晚期膽道系統腫瘤患者。納入標準：（1）所有患者均經組織病理學明確診斷為膽道系統腫瘤，包括膽管癌、膽囊癌；（2）年齡18～75歲；（3）分期為不可手術的局部晚期或已出現遠處轉移；（4）未接受過化療、放療、靶向治療等抗腫瘤治療；（5）有明確的可測量病灶；（6）ECOG評分為0～2分；（7）簽署書面知情同意書；（8）患者基線血常規和生化指標符合下列標準：血紅蛋白≥80 g/L，中性粒細胞絕對計數≥1.0×109/L，血小板≥100×109/L，ALT、AST≤2.5倍正常上限值，血清總膽紅素≤1.5倍正常上限值，血清肌酐≤1.5倍正常上限值，血清白蛋白≥30 g/L。排除標準：（1）不符合上述入選標準；（2）懷孕期、哺乳期婦女；（3）對吉西他濱、順鉑過敏或代謝障礙者；（4）有器官移植史；（5）伴有嚴重感染需要治療者；（6）嚴重肝病、腎病、呼吸道疾病或不能控制的糖尿病、高血壓、冠心病等慢性系統疾病；（7）5年內患有其他惡性腫瘤。共納入26例晚期膽道系統腫瘤患者，包括膽管癌15例，膽囊癌11例，所有病例均經病理證實。其中男16例，女10例；年齡37～75歲，≤65歲17例，>65歲9例，平均60.3歲；ECOG評分均為0～2分。病理類型主要為腺癌24例（92.3%），鱗癌1例，印戒細胞癌1例。臨床分期中，8例為不可手術切除的局部晚期患者，12例患者發現肝內轉移，6例患者其他部位轉移，包括肺轉移3例，腹腔內轉移1例，腹膜后淋巴結轉移2例。所有患者中，11例患者既往曾行腫瘤根治性切除治療，15例患者就診時無法行根治性切除。17例合并膽結石病史。1.2 治療方案 所有患者接受吉西他濱聯合順鉑化療方案。具體用藥為：吉西他濱1000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天；順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，第1天；21 d為一周期。化療期間可常規給予預防性止吐藥物，如昂丹司瓊、帕洛諾司瓊、水化保護腎功能，必要時給予保護肝功能（谷胱甘肽、異甘草酸美）、保護胃黏膜（奧美拉唑、L-谷氨酰胺呱侖酸鈉顆粒）、粒細胞刺激因子升白細胞、促血小板生成素升血小板等。所有患者治療前進行基線測定，包括血常規、尿常規、便常規、肝腎功能、凝血功能。治療前行CT、MR檢查，測得初始病灶，化療每2周期后評價。

1.3 療效評價 近期療效評估參照RECIST 1.1實體瘤療效評價標準，分為完全緩解（complete response，CR）：所有可見病灶完全消失并至少維持周以上為；部分緩解（partial response，PR）：與基線最大徑之和比較，靶病灶最大徑之和至少縮小30%；疾病穩定（stable disease，SD）：介于部分緩解和進展之間；病情進展（progress disease，PD）：靶病灶最大徑之和較基線時增大20%以上或出現新病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）：CR+PR；疾病控制率（disease control rate，DCR）：CR+PR+SD。

1.4 不良反應評價 藥物不良反應按照CTCAE 3.0分級標準進行評判。

2 結果

2.1 療效評價 所有患者共接受130周期化療，平均化療5周期。所有患者經螺旋CT或MRI復查評價療效，根據RECIST 1.1實體瘤療效評價標準，其中CR 1例，PR 8例，SD 10例，PD 7例，ORR為34.6%（9/26），DCR為73.1%（19/26）。其中2例患者治療前肝功能略升高，治療后肝功能恢復正常；1例患者伴有腹腔積液，經化療4周期后，腹腔積液較前明顯減少；4例伴癌性疼痛患者經化療后疼痛減輕或消失。達到疾病控制（CR+PR+SD）的19例患者中，4例患者繼續使用吉西他濱單藥治療，6例患者口服替吉奧膠囊維持治療，9例患者未繼續治療。

2.2 安全性分析 所有患者無藥物相關毒性反應而停止化療，無化療相關致死性事件，不良反應均在可耐受范圍內，主要表現為惡心嘔吐（21例，80.8%）、白細胞減少（18例，69.2%）、血小板減少（12例，46.2%）、血紅蛋白減少（10例，38.5%）、肝功能損害（11例，42.3%）、口腔黏膜炎（8例，30.8%）、腎功能損害（5例，19.2%）、腹瀉（5例，19.2%），多為1～2度，3～4度少見，均可通過對癥治療緩解，3例患者因IV度骨髓抑制調整用藥劑量。見表1。

表1 吉西他濱聯合順鉑治療晚期膽系腫瘤過程中不良反應

3 討論

膽道系統腫瘤（biliary tract cancer，BTC）是起源于肝內外膽管及膽囊上皮的惡性腫瘤，根據發病部位不同，主要包括肝內膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌，病理多為腺癌[1]。2012年美國的新發膽道系統腫瘤病例數為12 810例，其發病率和死亡率與前基本持平[3]。我國的膽道系統腫瘤的發病率有增加趨勢，占全部消化道腫瘤的20%，居第5位，占全部腫瘤的0.75%～1.2%，其中以西北地區發病率最高[4]。部分早期患者可行根治性手術切除，但絕大多數患者術后出現復發轉移，部分患者就診時即為不可手術切除的局部晚期或出現轉移。晚期膽道系統腫瘤預后差，治療方法有限。

晚期膽道系統腫瘤以全身化療為主。2007年Eckel等[5]匯總分析了1985-2006年間全世界范圍內報道的112項臨床研究，納入2810例患者，重點探討單藥及聯合方案化療治療晚期膽道系統腫瘤的有效率和生存期影響，結果顯示，化療總體客觀有效率為22.6%，疾病控制率為57.3%，并推薦吉西他濱聯合鉑類藥物作為晚期膽道系統腫瘤的一線治療方案。之后開展的多項II期臨床研究也證實了吉西他濱聯合順鉑或奧沙利鉑在膽道系統腫瘤中的有效性和安全性[6-9]。2010年ASCO會議報道了英國Valle教授開展的ABC-02 III期臨床研究結果，奠定了吉西他濱聯合順鉑治療晚期膽道系統腫瘤“金標準”地位[2]。該研究共納入410例患者，包括局部晚期和轉移性膽管癌、膽囊癌，204例患者接受GP方案化療（吉西他濱 1000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天；順鉑 75 mg/m2，靜脈滴注，第1天，每21天為一周期），206例患者接受G單藥化療（吉西他濱1000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8、15天，每28天為一周期），結果顯示，GP方案組和G單藥組的疾病控制率分別為81.4%和71.8%（P=0.049），中位生存期分別為11.7個月和8.1個月（P<0.001），無進展生存期分別為8.0個月和5.0個月（P<0.001），而且兩組毒副反應相當。ABC-02研究是目前為止晚期膽道系統腫瘤化療最大的、唯一獲得陽性結果的多中心III期臨床研究，顯示出吉西他濱聯合順鉑治療晚期膽道系統腫瘤的生存優勢和較低的毒副作用。

吉西他濱聯合卡鉑、奧沙利鉑方案在晚期膽道系統腫瘤治療中也顯示出不錯的療效。Williams等[10]報道了一項吉西他濱聯合卡鉑治療晚期膽系腫瘤的II期臨床研究，共納入68例患者，給予GC方案（吉西他濱 1000 mg/m2，靜滴 30 min，d1、d8；卡鉑 AUC 5 靜滴60 min，d1，21天為1周期），結果顯示客觀有效率為31.3%，中位無進展生存期和中位生存期分別為7.8個月和10.6個月，3/4度不良反應主要為中性粒細胞降低和血小板降低，非血液性不良反應少見。韓國學者開展的一項II期臨床研究顯示，吉西他濱聯合奧沙利鉑治療膽道腫瘤的客觀有效率為18.9%，疾病控制率為69.8%，中位生存期為8.3個月，中位無進展生存期為4.8個月[11]。另一項埃及開展的研究也顯示，兩藥聯合治療的客觀有效率為27.5%，疾病控制率為65%，中位生存期為12個月，中位無進展生存期為4個月[12]。

國內多項研究也證實吉西他濱聯合鉑類治療晚期膽道系統腫瘤的有效性和安全性。古偉光等[13]報道吉西他濱聯合奧沙利鉑治療晚期膽管癌有效率為20%，疾病控制率為36.7%，主要3/4度不良反應為白細胞減少（26.67%）、血紅蛋白減少（13.33%）、血小板減少（23.33%）、惡心嘔吐（6.67%）、肝功能損傷（6.67%）。孫曉艷等[14]報道改良吉西他濱聯合奧沙利鉑方案與傳統吉西他濱聯合奧沙利鉑方案治療晚期膽系腫瘤的毒副反應及臨床療效分析。共納入68例患者，34例采用改良GEMOX方案（吉西他濱900 mg/m2靜滴30 min，d1、d8；奧沙利鉑80 mg/m2靜滴2 h，d1、d8，3周為一周期），34例采用傳統GEMOX方案聯合化療（吉西他濱1000 mg/m2靜滴30 min，d1、d8、d15；奧沙利鉑100 mg/m2靜滴2 h，d1、d15，4周為一周期）。結果顯示，改良GEMOX方案組中患者骨髓抑制、胃腸道反應及外周神經毒副反應明顯減輕（P<0.05），肝功損傷無統計學差異（P>0.05），均可耐受；兩組客觀有效率、中位生存期、中位無進展生存期均無明顯差異。

隨著靶向藥物的研究進展，多項臨床研究證實靶向藥物在晚期膽道系統腫瘤中的良好療效和安全性。厄洛替尼、索拉非尼、拉帕替尼、貝伐珠單抗等雖然未明確延長總生存期，但部分提高了客觀有效率及延長無進展生存期，且耐受性良好，在晚期膽道系統腫瘤中可以嘗試[15-18]。

本研究探討吉西他濱聯合順鉑治療晚期膽道系統腫瘤的療效及相關不良反應，26例患者共接受130周期化療，平均化療5周期。客觀有效率為34.6%，疾病控制率為73.1%，其中CR 1例，PR 8例，SD 10例，與國內外報道的有效率一致。達到疾病控制（CR+PR+SD）的19例患者中，4例患者繼續使用吉西他濱單藥治療，6例患者口服替吉奧膠囊維持治療，9例患者未繼續治療。不良反應較輕，主要表現為惡心嘔吐、白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、肝功能損害等，均可通過對癥治療緩解，所有患者無藥物相關毒性反應而停止化療，無化療相關致死性事件。

總之，本研究認為，吉西他濱聯合順鉑是晚期膽道系統腫瘤首選的可治療方案，有效率高，不良反應少，但本研究中患者長期生存及遠期不良反應仍需繼續觀察隨訪。前期的II/III期臨床研究多在歐美、日本患者中進行，建議在中國人群中開展多中心、隨機對照臨床研究，進一步探索晚期膽道系統腫瘤更為有效和安全的治療方案。

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