血管性認知障礙載脂蛋白E基因多態性與中醫辨證的相關性研究

張彥紅，朱 磊，鄭德俊，潘錦瑤，蔡敬宙

（1.廣州市第一人民醫院，廣州 510180;2.廣州中醫藥大學，廣州 510000）

血管性認知障礙載脂蛋白E基因多態性與中醫辨證的相關性研究

張彥紅1，朱 磊2*，鄭德俊1，潘錦瑤1，蔡敬宙1

（1.廣州市第一人民醫院，廣州 510180;2.廣州中醫藥大學，廣州 510000）

目的 探討血管性認知障礙（VCI）載脂蛋白E基因（ApoE）多態性與中醫辨證的相關性。方法 研究共納入105例健康對照組（NC組）及103例血管性認知障礙患者（VCI組），將VCI組進一步診斷為血管性癡呆（VaD）亞組35例和非癡呆型血管性認知障礙（VCIND）亞組68例，檢測其ApoE基因型與中醫辨證分型相關性。結果 VCI組中VaD亞組E3/3基因型、ε3等位基因頻率明顯低于NC組;E3/4基因型及ε4等位基因頻率明顯高于NC組;VCI患者中E3/4基因型及ε4等位基因在腎精虧虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻竅證陽性率較高，均有統計學意義（P＜0.05）。結論 ApoE ε4基因可能是VCI患者中VaD亞型的危險因素，與VCI患者發生腎精虧虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻竅證有關。

血管性認知障礙;載脂蛋白E;基因多態性;中醫辨證

血管性認知障礙包括血管性癡呆（VaD）、混合性癡呆（MD）和非癡呆型血管性認知障礙（VCIND）等，其中VaD在我國發病率僅次于阿爾茨海默病，屬第二位癡呆類型［1］，其致殘率高，治療效果不滿意，為家庭帶來極大負擔。為了更好地發揮中醫藥干預特點和優勢，筆者通過探討VCI中醫辨證特點及與ApoE基因多態性的相關性，為VCI的早期診斷、中醫分型、干預及治療等提供基因遺傳學方面的依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 103例VCI患者均來自廣州市第一人民醫院中醫科2010—2014年住院病人，男53例，女50例，平均年齡（76±8）歲，符合血管性癡呆診斷的受試者35例，符合非癡呆型血管性認知障礙診斷的68例。同時招募廣州市荔灣區社區衛生中心體檢健康的老年人作為健康對照組（NC組）105例，男53例，女52例，平均年齡（75±9）歲。2組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準參照《血管性認知障礙診治指南》［2］。中醫證候分型標準參照血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標準（研究用）［3］。辨證為腎精虧虛、痰濁阻竅、瘀血阻絡、肝陽上亢、熱毒內盛、腑滯濁留、氣血虧虛證。證候診斷積分≥7分為該證候診斷成立。

1.3 統計學方法 使用SPSS 13.0統計軟件進行統計學處理，對基因型頻率、基因頻率比較采用χ2或線性趨勢檢驗。計量資料采用t檢驗或方差分析。采用χ2檢驗Hardy-Weinberg遺傳平衡定律吻合度檢驗。

2 結果

2.1 2組ApoE基因表型及等位基因分布比較 對VCI組和對照組進行比較發現，VCI組與NC組的ApoE基因表型分布存在統計學意義（P＜0.05），其中VCI組E3/3基因型顯著低于NC組（P＜0.05），E3/4基因型顯著高于NC組（P＜0.05），將VCI組進一步分為VaD亞型與VCIND亞型，分別與對照組進行比較，結果發現VaD組與NC組ApoE基因表型及等位基因分布具有統計學意義（P＜0.05），其中E3/3基因型、ε3等位基因頻率明顯低于 NC組（P＜0.05），E3/4基因型及ε4等位基因頻率明顯高于NC組（P＜0.05）。說明VCI組患者的ApoE基因型及等位基因分布較健康人群存在差異，主要以其中的VaD亞型為主，提示VCI與ApoE基因的相關性與認知障礙的程度相關。見表1。

表1 2組ApoE基因表型及等位基因分布比較 例（%）

2.2 VCI組各ApoE基因表型的中醫證候陽性率比較 各基因型中腎精虧虛證、肝陽上亢證所占比例較高，E3/4型中除腑滯濁留證、熱毒內盛證外，其余各證候陽性率均較高，提示E3/4型基因可造成VCI組患者機體多種功能失調。基因表型的中醫證候陽性率在腎精虧虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻竅證的差異具有統計學意義。E3/4型的上述3種證候陽性率顯著高于E2/3及E3/3型，提示E3/4型基因與VCI患者發生腎精虧虛、痰濁阻竅、瘀血阻竅有關。見表2。

2.3 VCI組不同ApoE等位基因的中醫證候陽性頻率比較 3種等位基因在腎精虧虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻竅證證候陽性率差異具有統計學意義。上述3種證型在ε4等位基因的陽性率明顯較高，提示ε4等位基因與VCI患者發生腎精虧虛、痰濁阻竅、瘀血阻竅證有關。見表3。

表2 VCI組各ApoE基因表型的中醫證候陽性率比較例（%）

表3 VCI組各ApoE等位基因的中醫證候陽性率比較例（%）

3 討論

載脂蛋白E（ApoE）是一種多態性蛋白，參與脂蛋白的轉化與代謝過程，是低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白和乳糜微粒受體的配基，在膽固醇的代謝方面具有十分重要的作用。ApoE蛋白由ApoE基因編碼，該基因可以調節許多生物學功能，與多種疾病的發病有關，目前認為ApoE基因可以影響β淀粉樣蛋白代謝、腦脊液動態平衡、突觸活動性、對細胞損傷的反應、神經炎癥等，許多研究者進行多種神經系統疾病與ApoE的相關性研究，證實ApoE ε4等位基因攜帶者其遲發型AD的發病率高于未攜帶者［4］，但其與VCI的關系還存在爭議。本研究發現VCI患者與健康對照組的ApoE基因表型及等位基因分布具有統計學意義，但主要是其中的VaD組與NC組相比E3/3基因型、ε3等位基因頻率明顯較低，E3/4基因型及ε4等位基因頻率明顯較高。VCIND組與NC組在ApoE基因表型和等位基因分布方面比較均無統計學意義。說明VCI患者的ApoE基因型及等位基因分布較健康人群存在差異，主要以其中的VaD亞型為主。這與國外許多研究［5-7］結論相似，認為 ApoE ε4增加了 VaD 的風險。一項包含3 424例老年人的以人群為基礎的前瞻性的隨訪研究發現，ApoE ε4與VaD發病風險相關，并且有等位基因劑量依賴性特點，具有1個ApoE ε4等位基因的受試者調整后的發病風險為1.6倍，而具有2個ApoE ε4等位基因的受試者為4.4倍［8］。但同樣有許多研究［9-11］認為，ApoE ε4未增加 VaD 的風險。造成這種結論上的爭議可能主要由于這些研究樣本量偏少、將AD或混合性癡呆的病人誤診為VaD以及缺少以人群為基礎的前瞻性的研究設計所導致。

目前，已有學者［12］認為載脂蛋白E及其基因多態性與中醫痰瘀證候有關，設想ApoE的基因型可以作為VCI中醫辨證特點的依據，本研究初步發現VCI患者E3/4型、ε4等位基因的腎精虧虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻竅證陽性率顯著高于E2/3、E3/3型或ε2、ε3等位基因，提示E3/4基因表型和ε4等位基因與VCI患者發生腎精虧虛、痰濁阻竅、瘀血阻竅有關。國內許多學者也認為腎虛髓空、痰濁、瘀血是本病的基本病機［13］。中醫理論認為腦髓的盈虛直接影響到神明之用，而腎藏精，精生髓，進而充養腦神，腎中精氣是化生腦神的根本物質基礎。腎精虧虛，不僅可使精不生髓，漸至髓海空虛，而且臟腑功能失調，氣血津液生成、輸布障礙，痰瘀遂生也。

:

［1］陳崢，張洪林，王維山，等.癡呆癥的流行狀況與整合管理［J］.中風與神經疾病雜志，2010，27（5）:466-469.

［2］中華醫學會神經病學分會癡呆與認知障礙學組寫作組.血管性認知障礙診治指南［J］.中華神經科雜志，2011，44（2）:142-147.

［3］田金州，韓明向，涂晉文，等.血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標準（研究用）［J］.中國老年學雜志，2002，22（5）:329-331.

［4］Corder E H，Saunders A M，Strittmatter W J，et al.Gene dose of apolipoproteinE type 4 allele and the risk of Alzheimer＇s disease in late onset families［J］.Science，1993，261（5123）:921-923.

［5］Davidson Y，Gibbons L，Purandare N，et al.Apolipoprotein E υ4 Allele Frequency in Vascular Dementia［J］.Dementia and geriatric cognitive disorders，2006，22（1）:15-19.

［6］Baum L，Lam L C W，Kwok T，et al.Apolipoprotein E ε4 allele is associated with vascular dementia［J］.Dementia and geriatric cognitive disorders，2006，22（4）:301-305.

［7］Mansoori N，Tripathi M，Alam R，et al.IL-6-174 G/C and ApoE gene polymorphisms in Alzheimer＇s and vascular dementia patients attending the cognitive disorder clinic of the All India Institute of Medical Sciences，New Delhi［J］.Dementia and Geriatric Cognitive Disorders，2010，30（6）:461-468.

［8］Chuang Yifang，Hayden K M，Norton M C，et al.Association between APOE epsilon4 allele and vascular dementia:The Cache County study［J］.Dementia and Geriatric Cognitive Disorders，2010，29（3）:248-253.

［9］Kim K W，Youn J C，Han M K，et al.Lack of association between apolipoprotein E polymorphism and vascular dementia in Koreans［J］.Journal of geriatric psychiatry and neurology，2008，21（1）:12-17.

［10］Gdovinová Z，Habalová V，Novosadová Z.Polymorphism of apolipoproteine E in relation with Alzheimer and vascular dementia［J］.Cellular and molecular neurobiology，2006，26（7-8）:1217-1222.

［11］Ryu H G，Youn S W，kwon O D.Lack of association between apolipoprotein E polymorphism with age at onset of subcortical vascular dementia［J］.Dementia and Geriatric Cognitive Disorders Extra，2012，2（1）:1-9.

［12］宋劍南，陳杲.論載脂蛋白E及其基因多態性與中醫痰瘀證候的關系［J］.中國中醫基礎醫學雜志，2002，8（12）:13-15.

［13］彭敏，馬宏博，張小藝，等.輕中度血管性癡呆中醫證候分布的臨床研究［J］.中華中醫藥學刊，2013，31（12）:2772-2774.

Relativity between vascular cognitive impairment apolipoprotein E gene polymorphism and TCM syndrome

ZHANG Yanhong1，ZHU Lei2*，ZHENG Dejun1，PAN Jinyao1，CAI Jingzhou1
（1.The First People's Hospital of Guangzhou，Guangzhou 510180，China;2.Guangzhou University of TCM，Guangzhou 510000，China）

ObjectiveTo probe into the relativity between vascular cognitive impairment apolipoprotein E gene polymorphism and TCM syndrome.Methods103 vascular cognitive impairment patients were recruited as VCI group in this study，They were subdivided into 35 patients of VaD subgroup and 68 patients of VCIND subgroup，and there were 105 healthy people recruited as normal control（NC）group，to detect the relativity between ApoE gene and TCM syndrome.ResultsAllele frequencies such as E3/3 genotype and ε3 in the VaD subgroup of the VCI group were significantly lower than those in the NC group;While，allele frequencies such as E3/4 genotype and ε4 in the VaD subgroup of the VCI group were significantly higher than those in the NC group;The positive frequencies of the allele such as E3/4 genotype and ε4 in the VCI patients were higher in the syndromes of kidney deficiency，turbid phlegm blocking upper orifices，blood stasis blocking upper orifices（P ＜0.05）.ConclusionApoE ε4 gene maybe the risk factor in VaD subtype patients，maybe associated with the syndromes of kidney deficiency，turbid phlegm blocking upper orifices、blood stasis blocking upper orifices of the VCI patients.

vascular cognitive impairment;apolipoprotein E;gene polymorphism;TCM syndrome

R241

A

2095－6258（2014）05－0871－03

10.13463/j.cnki.cczyy.2014.05.042

廣東省自然科學基金博士啟動基金（S2011040003904）;廣東高校優秀青年創新人才培養計劃項目（育苗工程）（LYM11043）;廣州中醫藥大學中醫藥科研創新基金項目（11CX052）。

張彥紅（1982－），女，博士，副主任中醫師。研究方向:中醫腦血管病。

朱 磊，男，副主任研究員，電子信箱:gzsyyyzyh@qq.com。

2014－06－04）