參芪扶正注射液治療非小細胞肺癌輔助化療后（氣虛型）癌性乏力的臨床研究

鄒銀水 周用 周亞娜

癌因性疲乏(cancer-related fatigue，CFR)是癌癥患者的常見癥狀，也是接受化療、放療、免疫治療等抗腫瘤治療的常見不良反應之一。近年來已成為國內外學術界研究的熱點。很多的研究提示，有60%甚至更大比例的癌癥患者會發生乏力[1]。CRF癌性乏力的患者通常表現為覺得自己很疲乏、勞累。表現為持續存在，使患者的體力明顯下降，并進而對其精神產生嚴重的不良刺激[2]。這一癥狀可能在抗腫瘤治療結束后數月甚至數年持續存在。癌癥已治愈的部分患者，乏力癥狀依然可能持續存在。這些癌癥已治愈患者的慢性乏力癥狀，臨床很容易被忽視。Forlenza等追蹤隨訪癌癥患者抗腫瘤治療后乏力癥狀的持續狀況。結果發現，抗癌治療后乏力癥狀持續6個月以上者，在肺癌、前列腺癌患者中較為常見[3]。現代醫學對于CRF尚無特效治療藥物，我國的傳統中醫藥強調辨證論治的觀點，對CRF治療的思路與現代醫學不盡相同。本研究旨在觀察在辨證論治指導下運用參芪扶正注射液對于非小細胞肺癌化療后CRF的作用，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 病例來源 選取2012年6月～2013年6月湖北省中醫院腫瘤科收治的符合條件的Ⅱ～ⅢA期非小細胞肺癌術后患者84例。

1.1.2 納入標準 (1)經組織病理學或細胞學確診為非小細胞肺癌，病理分期Ⅱ～ⅢA期(2009年UICC肺癌分期)；(2)術后已完成4周期含鉑類的2藥聯合輔助化療；(3)末次化療結束2周或3周時根據BFI評估，均合并不同程度的乏力；(4)ECOG評分＜2分；(5)血常規、肝功能、腎功能檢查正常；(6)參芪扶正注射液及安慰劑治療開始時以及結束時頭部MRI、胸部CT、腹部超聲、全身骨ECT檢查均無局部復發及遠處轉移；(7)中醫辨證屬氣虛證。

1.1.3 中醫辯證方法 診斷標準遵照我國衛生部制定的2002版《中藥新藥臨床研究指導原則》之“中藥新藥治療氣虛證臨床研究指導原則”[4]。標準如下：主癥：氣短、乏力、神疲、脈虛。次癥：自汗、懶言、舌淡。具備2項主證及1項次癥即可診斷。

1.1.4 排除標準 (1)ECOG評分≥2分；(2)合并心、肝、腎及造血系統等嚴重基礎疾?。?3)交流障礙；(4)合并以下7種乏力影響因素之一種或數種者：疼痛、抑郁、睡眠障礙、貧血、營養變化、適應能力下降和合并癥。

1.1.5 資料對比 患者年齡42～71歲，平均（56.5±9.6）歲，其中男43例，女41例。2組患者在性別、年齡、ECOG評分、期別、病理類型（P＞0.05，見表1）及乏力程度比較，差異無統計學意義(見表2)。

1.2 治療方法 自末次化療結束3周時開始治療。治療組予以一般性干預處理，包括適量運動、教育及認知行為。并在此基礎上采用參芪扶正注射液250mL靜脈滴注，qd，1～21d。對照組僅組予以一般性干預處理。

1.3 觀察指標 比較2組患者治療前（末次化療結束3周時）的BFI評估值。并比較治療第1周、治療第2周、治療第3周BFI的評分變化及不良反應的發生情況。

1.4 療效評價 依據BFI評分判斷患者的乏力程度，由輕到重分為0～10分。不良反應按2010通用不良事件術語標準CTCAE v4.0最新版進行評價，觀察Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度不良反應的發生情況。

1.5 統計學方法 所有數據采用SPSSl9.0統計學軟件進行處理，正態計量資料采用“±s”表示，各組治療前后比較進行t檢驗；2組間率的比較進行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 2組患者一般資料比較（n）

2 結果

治療前,將治療組和對照組的BFI評分進行比較，差異無統計學意義；治療1周時將治療組治療前BFI評分和本組治療后BFI評分進行比較，并將對照組治療前的BFI評分和本組治療后的BFI評分進行比較，差異均無統計學意義（見表2）。

表2 治療1周時乏力評分比較

治療2周時，將治療組患者治療前的BFI評分和本組患者治療后的BFI評分進行比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組雖然治療后的評分較治療前改善，但差異無統計學意義（見表 3）。

表3 2組患者治療2周時的乏力評分比較

治療3周時的結果與治療2周時相似。將治療組患者治療前的BFI評分和本組患者治療后的BFI評分進行比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；對照組雖然治療后的評分較治療前改善，但差異無統計學意義（見表4）。

表4 2組患者治療3周時乏力評分比較

另外，僅治療組有1例患者Ⅰ度出血，表現為胸部皮膚少許瘀點，檢查血小板及凝血功能均為正常，繼續用藥，3d后瘀點消失。未發生其他不良反應。

3 討論

癌癥患者常常合并有7種乏力相關因素，分別是疼痛、抑郁、睡眠障礙、貧血、營養變化、活動水平下降和合并癥[5]。CRF目前尚無特效治療藥物，有效的治療措施有3種：(1)針對可治療的乏力相關因素進行治療；(2)一般性干預處理；(3)特殊干預措施。如果患者存在疼痛、抑郁、貧血等相關因素，則正規的止痛、抗抑郁、EPO治療等往往能較好的緩解乏力。一般性的干預措施也是治療CRF的一種重要方法，它主要包括適量運動、教育以及認知行為的介入。如果患者不存在以上乏力相關因素或者原本存在但現在已經糾正，而且經過適量運動、教育以及認知行為等一般性干預措施治療，其乏力癥狀仍然得不到改善，此時可以考慮進行CRF的藥物治療。

目前，具有循證醫學證據的治療CRF的藥物主要有中樞興奮劑長效哌甲酯[6]、激素地塞米松[7]及花旗參[8]。另外輔酶Q10、左卡尼汀、瓜拉那等其他藥物，都還處于探索研究階段。

在中醫方面，有學者對乏力的中醫病機、分子機制乃至臨床療效都進行了研究。如申維璽等，提出乏力的中醫辨證屬于氣虛證范疇。提出并初步驗證了CRF的本質和發病機制是TGF-β1、TNF-α等細胞因子的基因表達水平增高[9-10]?；谝陨险J識，有學者發表了一些關于運用益氣中藥治療CRF的報道。王萍等報道，艾迪注射液可以改善Ⅲ～ⅣB期鼻咽癌患者放化療期間的CRF程度，并能有效降低Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、口腔黏膜炎及胃腸道反應的發生率。陳越等報道溫潛法（補氣、溫陽、益精、潛鎮）可改善癌癥相關性乏力患者的睡眠障礙及乏力情況，而聯合適量運動則更能提高其療效。于碩等通過研究認為：腎上腺皮質的功能狀態在CRF的發病機制中起著一定的作用，而參芪扶正注射液則能通過改善腎上腺皮質的功能狀態而對CRF具有一定的治療作用。

然而，根據傳統的中醫理論，乏力的病機未必全是氣虛。《黃帝內經》提出了“五臟六腑皆令人咳，非獨肺也”的著名觀點。以此類推，任何一個臨床癥狀的中醫病機都不是唯一的。乏力癥狀多見于氣虛的患者，但血虛、陰虛、陽虛、寒濕困脾、濕熱困脾等病機均可導致乏力。故本研究將其他病機類型的CRF患者進行了排除，從而保證了療效。參芪扶正注射液的成分主要為黨參、黃芪。黨參善能補中益氣，健脾益肺。黃芪善能補氣固表、利尿托毒。體外研究表明，黨參具有抗腫瘤活性，對腫瘤的生長和轉移具有抑制作用，可提高免疫功能。黃芪含黃芪多糖、皂苷類、黃酮類和氨基酸等多種成分，可保護骨髓功能、促進造血、提高T細胞的免疫活性，且對人體免疫功能具有雙向調節作用。本臨床研究中，在治療第2周及第3周時，治療組的乏力改善狀況顯著優于對照組，且無嚴重并發癥，證明參芪扶正注射液可以明顯改善Ⅱ～ⅢA期非小細胞肺癌患者化療后的氣虛型CRF癥狀，并且安全可靠，值得進一步研究和推廣。

[1]Morrow GR,Shelke AR,Roscoe JA,et a1.Management of cancer-related fatigue[J].Cancer Invest,2005,23：229-239.

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[3]Forlenza MJ,Hall P,Lichtenstein P,et a1.Epidemiology of cancer-related，fatigue in the Swedish Twin Registry[J].Cancer,2005,104:2022-2031.

[4]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[M].上海：中國醫藥科技出版社，2002：379.

[5]韓娜，于世英.NCCN癌癥相關性乏力臨床指引(2006.1版)[J].循證醫學，2006，6(3)：180.

[6]Moraska AR,Sood A,Dakhil SR,et a1.Phase III,randomized,double—blind,placebo.controlledstudy of long-acting methylphenidate for cancerrelated fatigue:North Central Cancer Treatment Group NCCTG—N05C7 Trial[J].J Clin Oncol,20lO,28:3673-3679.

[7]Yennurajalingam S,Frisbee-Hume S,DelgadoGuay MO,et a1.Dexamethasone(DM)for cancer-related fatigue:A doubleblinded,randomized,placebo-controlled trial[C].ASCO Annual Meeting,2012.

[8]BartonDL,Liu H,Dakhil SR,et a1.Phase IIIevaluation of American ginseng(panax quinquefolius)to improve cancerrelated fatigue:NCCTG trial[C].ASCO Annual Meeting,2012.

[9]申維璽，鄭濤，田忠凱，等.癌癥相關性乏力與TGF-β1的關系分析[J].腫瘤基礎與臨床，2011，24（3）：209-210.

[10]陳敬華，申維璽，鄭濤，等.癌癥相關性乏力與TNF-α的關系研究[J].腫瘤基礎與臨床，2013，26（3）：208-209.