來(lái)氟米特對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的外周神經(jīng)的影響觀察

張燕 朱斌

來(lái)氟米特是一種免疫抑制劑，具有抗增殖活性，其機(jī)制是通過(guò)其體內(nèi)代謝產(chǎn)物A771726抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響嘧啶合成，治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）效果顯著[1-2]，但是也存在很多不良反應(yīng)，包括肝藥酶升高、胃腸道不適、高血壓等，但是導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的報(bào)道目前國(guó)內(nèi)尚不多見[3]。本研究選取2012年3月～2013年2月在佛山市第一人民醫(yī)院接受治療的26例RA患者為研究對(duì)象，其中13例接受來(lái)氟米特治療，有5例出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選2012年3月～2013年2月在佛山市第一人民醫(yī)院接受治療的26例RA患者為研究對(duì)象，其中男15例，女11例，年齡50～70歲，病程8～13年。篩查時(shí)：如果患者正在服用非甾體消炎藥（NSAIDs），則劑量至少已穩(wěn)定4周；如果患者正在服用糖皮質(zhì)激素，則劑量（相當(dāng)于潑尼松劑量）必須穩(wěn)定在每天10mg以內(nèi)且至少4周；已用甲氨蝶呤與柳氮磺胺吡啶治療的患者須停藥清洗1個(gè)月。入選的患者均符合RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且均未服用過(guò)來(lái)氟米特，排除有重要器官功能病變、糖尿病及周圍神經(jīng)病變史的患者[5]。將26例患者隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，每組13例。2組患者的年齡、性別、病情、視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）等各項(xiàng)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（見表1）。

1.2 治療方法 觀察組患者每天早餐后頓服20mg來(lái)氟米特片（河北萬(wàn)歲藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080054），對(duì)照組給予1.0mg/d甲氨蝶呤（北京斯利安藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020227）、30mg/（kg·d）的柳氮磺胺吡啶（上海福達(dá)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020840）等連續(xù)治療6個(gè)月，2組均分別連續(xù)給予6個(gè)月，此外，患者同時(shí)也可服用一種非甾體抗炎藥。

表1 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者基本情況統(tǒng)計(jì)

1.3 觀察指標(biāo) 觀察2組患者治療6個(gè)月后的臨床表現(xiàn)及進(jìn)行肌電圖檢查。檢查方法：患者取仰臥位，把記錄電極置于患者的雙側(cè)大魚際肌及趾短伸肌上，檢測(cè)尺神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、正中神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0軟件進(jìn)行處理，正態(tài)計(jì)量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 治療6個(gè)月后，2組患者均伴有不同程度的過(guò)敏、脫發(fā)、胃腸道不良反應(yīng)，但不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組有5例患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變癥狀，而對(duì)照組沒(méi)有發(fā)現(xiàn)此類病變，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。5例出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的患者均伴有不同程度的雙手或雙足麻木、疼痛及雙足下垂的癥狀。

表2 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者服藥6個(gè)月后的臨床表現(xiàn)（n）

2.2 肌電圖檢查結(jié)果 與對(duì)照組相比，觀察組正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度均顯著縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，見表 3）。

出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的5例患者，立即停止服用來(lái)氟米特，并且積極給予藥物清除的治療，給予口服考來(lái)烯胺8g，3次/d，連服2周，5例患者的癥狀均有所改善，其中3例癥狀完全消失，2例有所好轉(zhuǎn)。

表3 2組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者肌電圖檢查結(jié)果比較（cm/s）

3 討論

目前，來(lái)氟米特引起周圍神經(jīng)病變僅見于RA患者[6]。其潛在機(jī)制大體有以下2種：（l）服藥劑量過(guò)大或服用干擾其代謝的藥物，導(dǎo)致來(lái)氟米特及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)濃度升高而出現(xiàn)毒性反應(yīng)[7]；（2）藥物特異性神經(jīng)毒性反應(yīng)：盡管目前藥物主要的神經(jīng)損傷點(diǎn)（神經(jīng)細(xì)胞體，突觸前末梢或者傳入突觸）尚不清楚，但是根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及電生理檢查結(jié)果來(lái)分析，來(lái)氟米特可能具有直接的神經(jīng)毒性作用[8]。來(lái)氟米特的主要藥理機(jī)制在于有效抑制嘧啶生成，減少淋巴因子及抗體的分泌與合成，抑制炎癥介質(zhì)及免疫活性。尿嘧啶除了作為合成DNA不可或缺的前體物質(zhì)外，也是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的重要成分之一，而后者與多種中間代謝物、異生物的Ⅱ相代謝密切相關(guān)，推測(cè)來(lái)氟米特引起周圍神經(jīng)病變的原因也有可能是由于這些轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)化的毒性代謝產(chǎn)物累積所致。本研究結(jié)果顯示，來(lái)氟米特較甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶治療RA療效更顯著，患者肌電圖檢查結(jié)果均顯著優(yōu)于對(duì)照組患者（P<0.05），但不良反應(yīng)情況較差，其中周圍神經(jīng)病變顯著多于對(duì)照組（P<0.05）。說(shuō)明來(lái)氟米特雖然療效顯著但不良反應(yīng)發(fā)生情況較高，臨床應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。

綜上所述，來(lái)氟米特除了具有顯著改善RA外，還可能會(huì)增加周圍神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)，因此權(quán)衡可能受益和需承受的風(fēng)險(xiǎn)后再?zèng)Q定RA患者的個(gè)體化治療方案對(duì)于安全合理地使用來(lái)氟米特,減少藥源性不良反應(yīng)的產(chǎn)生值得臨床醫(yī)生的重視。

[1]關(guān)天雨，姚見，蘇方貴.甲氨蝶呤聯(lián)合來(lái)氟米特治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床療效分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2013，19（15）：60.

[2]王秀梅.來(lái)氟米特和白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2011，1（2）：69,78.

[3]黃建林，巫世瑤，羅敏琪，等.來(lái)氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的上市后安全性再觀察[J].廣東醫(yī)學(xué)，2010，31(14):1870-1872.

[4]李玲玉，彭江云，楊會(huì)軍，等.中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)[J].光明中醫(yī)，2014,29（1）：1-3.

[5]游玉紅.肌電圖檢查檢測(cè)2型糖尿病患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的臨床意義分析[J].中國(guó)醫(yī)療前沿，2013，8(5):49.

[6]趙偉，張江林，黃烽.來(lái)氟米特所致周圍神經(jīng)病變的臨床特點(diǎn)及防治[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2011，13(4):228-231.

[7]黃建林，古潔若，李明明，等.來(lái)氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)雙盲對(duì)照多中心臨床研究[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2010，29(1):30-34.

[8]王春華.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎新標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用研究[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2013,14:31-32.