制劑廠如何開展工藝安全管理工作

顧 鋒

（中美上海施貴寶制藥有限公司，上海200240）

1 為什么要進(jìn)行工藝安全管理

工藝安全管理（Process Safety Management，PSM）是通過對系統(tǒng)的識別與評估來減少或防止在工藝、程序或設(shè)備出錯時可能出現(xiàn)的化學(xué)釋放。PSM專注于預(yù)防重大工藝事故，如火災(zāi)、爆炸和有毒化學(xué)品的泄漏等。

制劑廠在工藝中使用危險化學(xué)品，如制粒或包衣工藝中的乙醇，使用干式除塵器捕集粉塵、設(shè)備操作過程中產(chǎn)生的靜電等都可能引起爆炸，甚至從塑料袋中倒出細(xì)粉的過程都可以產(chǎn)生爆炸。但是，我國以往對制劑廠的工藝安全問題關(guān)注較少，如何像化工廠、煉油廠、天然氣加工廠和海上鉆井平臺那樣開展人人參與的工藝安全活動是制劑廠EHS（環(huán)境、健康和安全）管理的重要課題。

2 工藝安全管理程序的要素

PSM程序通常被認(rèn)為包含14個要素：

（1）工藝安全信息（Process Safety Information，PSI）。工藝安全信息文件包內(nèi)包含對工藝流程或運行的描述。它為確定和理解工藝過程中包含的危險提供了基礎(chǔ)，主要包括活性藥物成分API和危險化學(xué)品的危害信息、工藝技術(shù)和工藝設(shè)備信息等，可以利用這些信息設(shè)計設(shè)備、編寫操作和維修程序、培訓(xùn)人員等，屬于工藝危險的信息包括以下內(nèi)容：毒性信息、允許暴露極限、物理數(shù)據(jù)、反應(yīng)數(shù)據(jù)、腐蝕性數(shù)據(jù)、粉塵爆炸數(shù)據(jù)、熱危害數(shù)據(jù)、混合工藝物料的影響。

（2）員工參與（Employee Involvement，EI）。員工參與包括工廠員工和承包商。對于操作以及新指定的參與PSM覆蓋的工藝操作的每個員工，必須經(jīng)過工藝流程及操作規(guī)程的培訓(xùn)。

（3）工藝危害分析（Process Hazard Analysis，PHA）。工藝危害分析是用于識別、評估和制定出控制與高危險工藝相關(guān)的重大危險的方法。工藝危害分析需鑒別已知的和未知的危險事件，鑒別有害物料和有害工藝過程，確定行動計劃消除和/或降低伴隨危害的風(fēng)險，尋求達(dá)到多部門/技術(shù)認(rèn)同的危害控制，記錄立即行動的結(jié)果，并歸檔以備后用。

（4）操作規(guī)程（Operating Procedures，OP）。操作規(guī)程必須能夠使人員清楚地了解安全操作的詳細(xì)操作參數(shù)和極限值，且是與工藝安全信息（PSI）一致的，還包括個人防護(hù)用品（PPE）。

（5）培訓(xùn)（Training）。只有經(jīng)過適當(dāng)培訓(xùn)的和有能力執(zhí)行工作的員工才能安全操作工藝設(shè)備和機器。

（6）承包商管理（Contractors）。確保每個承包商員工具有必要的技能和資格來安全地從事合同規(guī)定的工作，并定期評估承包商的安全表現(xiàn)。

（7）啟動前安全檢查（Pre-startup Safety Review，PSSR）。啟動前安全檢查為新的和改造過的設(shè)備提供最終檢查，以確保所有適用的工藝安全要素的要求都得到滿足，并且設(shè)備可以安全操作。啟動前安全檢查應(yīng)按照需要由生產(chǎn)（包括操作工）、設(shè)備、維護(hù)的合適的安全部門的代表組成的專業(yè)小組來完成。

（8）設(shè)備完整性（Mechanical Integrity，M I）。在設(shè)備自安裝直至拆除的整個使用期內(nèi)，保持系統(tǒng)的完整性和持續(xù)改善并控制危害。工藝材料爆炸的遏制和預(yù)防取決于使用設(shè)備的完整性。

（9）動火作業(yè)（HotWork）。

（10）變更管理（Management of Change，MOC）。工藝變更可能會使原先的危害評估失效，并帶來新的危險。因此，所有對于已形成技術(shù)文件的工藝變更必須進(jìn)行審核。涉及的變更包括工藝化學(xué)品、技術(shù)方法、設(shè)備、操作規(guī)程和影響PSM涵蓋的工藝設(shè)施等。

（11）事故調(diào)查（Incident Investigation）。調(diào)查每個工藝事故導(dǎo)致或可能導(dǎo)致的嚴(yán)重傷害環(huán)境或資產(chǎn)損壞的事件。調(diào)查必須評估根本原因，以確定避免日后發(fā)生同類事故的防范措施。

（12）應(yīng)急響應(yīng)（Emergency Planning and Response，ERP）。需要有深入的計劃來處理潛在的緊急事件，這樣可以得到現(xiàn)場的有效響應(yīng)以及來自社會的適當(dāng)?shù)膸椭詼p輕對人、環(huán)境和設(shè)施的影響，包括根據(jù)風(fēng)險評估制定應(yīng)急預(yù)案和演練計劃，并定期進(jìn)行演練。

（13）符合性審計（Compliance Audits）。審計為衡量實際工作情況是否符合已建立的PSM體系提供一種手段，用現(xiàn)場觀察的信息來比較已建立的體系的執(zhí)行情況。

（14）商業(yè)保密（Trade Secrets）。

上述要素之間是相互關(guān)聯(lián)的。例如，工程師希望改變運行條件，首先他必須使用變更管理（要素10），這可能要求他進(jìn)行危害和可操作性分析（要素3），進(jìn)行危害分析需要員工參與（要素2）。然后，需要更新工藝安全信息（要素1），緊接著更新作業(yè)程序（要素4），針對新的操作條件培訓(xùn)操作員（要素5），或許需要通知供應(yīng)商（要素6），在新作業(yè)條件下運行前進(jìn)行啟動前安全審查（要素7），最后更新檢查程序，進(jìn)行符合性審計（要素13）。

3 工藝危害分析

在實踐中，制劑廠開展工藝安全管理活動可以抓住關(guān)鍵的要素（即工藝危害）分析。其步驟為：識別PSM涵蓋的工藝→危害發(fā)生的風(fēng)險分析→工藝危害分析→采取措施。

3.1 識別PSM涵蓋的工藝

PSM覆蓋的工藝是指那些能造成重大風(fēng)險的事故，包括人員受傷、重大環(huán)境損害、財產(chǎn)損害或業(yè)務(wù)損失，這些事故是由與制藥工藝相關(guān)的火災(zāi)、爆炸或危險化學(xué)品的釋放所引起的。制劑廠PSM涵蓋的工藝包括如下內(nèi)容：

3.1.1 可燃液體的操作工藝

由于從單個容器中擴散大量的可燃液體，因此工藝操作具有火災(zāi)和爆炸的風(fēng)險。

3.1.2 可燃性粉塵的操作工藝

帶有可燃性粉塵的粉末操作過程被認(rèn)為有粉塵爆炸的危害，比如，干燥器（流化床干燥器、噴霧干燥器、錐形干燥器等）操作；粉末轉(zhuǎn)移與運送系統(tǒng)；散裝粉末在桶、布袋或散裝容器的裝料操作；粉末混合和攪拌操作。

3.1.3 化學(xué)反應(yīng)過程

中間體和藥物開發(fā)試驗中的工藝操作，其可燃性液體、反應(yīng)性化學(xué)物質(zhì)以及醫(yī)藥原料在操作過程中轉(zhuǎn)化。

3.1.4 集中酸堿系統(tǒng)

化學(xué)反應(yīng)/中和、在線清潔系統(tǒng)以及廢水處理，有強酸強堿從集中的管網(wǎng)分送到工藝操作系統(tǒng)。

3.1.5 高強效化合物

高強強效化合物的工藝過程需要特別的控制設(shè)計。

3.1.6 放射性同位素操作工藝

有放射性物質(zhì)產(chǎn)生，需有隔開和隔離的操作過程。

3.1.7 生物復(fù)合工藝的操作工藝

生物工藝設(shè)施的操作存在潛在的危險，包括與轉(zhuǎn)基因生物的接觸以及單元操作經(jīng)常使用蒸汽消毒和集中酸堿系統(tǒng)的在線清洗。

3.1.8 輔助工藝的操作工藝

由于與工藝操作的互相結(jié)合，輔助生產(chǎn)支持設(shè)備（如熱氧化器、碳吸附器、液體廢物焚化爐、有機污泥干燥器等）表現(xiàn)出獨特的危險。

3.1.9 其他

其他含有害性或活性藥物粉塵（如對職業(yè)健康、環(huán)境有影響）的操作工藝。

3.2 工藝危害發(fā)生的風(fēng)險分析

工藝危害分析可以通過工藝過程和設(shè)備發(fā)生EHS事故的可能性和嚴(yán)重性著手，然后根據(jù)可能性和嚴(yán)重性建立風(fēng)險矩陣，再決定如何進(jìn)行工藝安全研究。事故的可能性和嚴(yán)重性可根據(jù)企業(yè)以往的工藝、設(shè)備的操作情況，或者借助于同行的同類情況。如果是研究開發(fā)階段的新產(chǎn)品工藝和設(shè)備，或者工業(yè)、行業(yè)中無相關(guān)的信息，就需要請專業(yè)單位做某工藝條件下（如制粒）粉塵爆炸的試驗，根據(jù)測試數(shù)據(jù)進(jìn)行可能性和嚴(yán)重性的分析。

表1為主要可能性等級和描述（舉例）。表4為根據(jù)風(fēng)險矩陣采取的反應(yīng)行動和職責(zé)。

表3 風(fēng)險矩陣

3.3 工藝危害分析（PHA）

3.3.1 主要的工藝危害分析方法

（1）“如果怎樣，將會怎樣？”也稱故障假設(shè)分析方法；

表1 主要可能性等級和描述（舉例）

表2為主要嚴(yán)重性（后果）等級和描述（舉例）。

（2）檢查表；（3）危險及可操作性研究；（4）失敗模式及效

表2 主要嚴(yán)重性（后果）等級和描述（舉例）

表3為風(fēng)險矩陣。

果分析；（5）錯誤樹狀分析。

表4 根據(jù)風(fēng)險矩陣采取的反應(yīng)行動和職責(zé)

3.3.2 典型的工藝危害分析內(nèi)容

（1）工藝重要危險情況的鑒定；（2）工程及管理控制失敗后的潛在后果；（3）造成前次事故災(zāi)難性結(jié)果潛在原因的判定；（4）任何可以控制工藝危險的保護(hù)/緩解功能的判定（包括工程以及行政控制手段）；（5）設(shè)施選址合理（對于新的工藝地點或車間建造）；（6）減少人為因素，比如操作工失誤；（7）可能的安全和健康影響范圍的定性評價。

3.3.3 工藝危害分析的途徑

（1）根據(jù)工藝為主線進(jìn)行分析，即根據(jù)某產(chǎn)品的工藝路線，如稱量、制粒、總混、壓片、包衣，對每個工藝使用的設(shè)備，包括輔助設(shè)備、除塵設(shè)備要逐一進(jìn)行分析。（2）根據(jù)設(shè)備為主線進(jìn)行分析，即根據(jù)每臺設(shè)備（包括輔助設(shè)備、除塵設(shè)備）對應(yīng)的每個產(chǎn)品逐一進(jìn)行分析，如產(chǎn)品A、B、C均使用某種設(shè)備，那么對這臺設(shè)備進(jìn)行工藝危害分析時要分析3種情況。對這2種途徑進(jìn)行工藝危害分析得出的結(jié)論是一致的。

3.3.4 工藝危害分析的程序

工藝危害分析需由1個合格的團隊進(jìn)行，成員必須有工程和工藝操作的專長人員，包括至少有1個操作工參與，至少有1個團隊成員精通PHA的應(yīng)用方法，使用工業(yè)公認(rèn)的方法決定和評估所分析的工藝危險性。

根據(jù)《生產(chǎn)過程危險和有害因素分類與代碼》（GB/T13861—1992）的規(guī)定，識別的危害因素分為6大類：（1）物理性危險、有害因素；（2）化學(xué)性危險、有害因素；（3）生物性危險、有害因素；（4）心理、生理性危險、有害因素；（5）行為性危險、有害因素；（6）其他危險、有害因素。

3.4 識別危害后采取的措施

采取的措施依次為：工程控制、工藝改進(jìn)、管理控制、個人防護(hù)用品改進(jìn)。

4 工藝危害分析舉例

采用以工藝為主線進(jìn)行產(chǎn)品A的工藝危害進(jìn)行舉例分析。

4.1 產(chǎn)品A工藝流程

產(chǎn)品A是片劑，其制造工藝流程有：配料（稱量）、濕法制粒（含干燥及整粒）、混合、壓片、包衣5個節(jié)點。

4.2 工藝危害分析小組

成立由EHS、制造部、設(shè)備部、QA等部門有關(guān)人員參加的小組，包括一線操作工、修理工。

4.3 PSM涵蓋工藝的識別

經(jīng)識別產(chǎn)品A生產(chǎn)工藝過程中有可燃性粉塵操作（該活性物料API的粉塵爆炸數(shù)據(jù)已從總公司EHS部門得到）、有可燃液體的操作工藝（濕法制粒使用酒精），屬于PSM涵蓋的工藝，此外產(chǎn)品A生產(chǎn)過程中的危害還有高溫、噪聲、機械傷害、超壓、高處墜物等。

4.4 工藝危害分析采用的方法

采用故障假設(shè)分析方法，此方法主要是通過一系列“如果……，那么……？”的提問，找出與工藝過程相關(guān)的危害，是一種頭腦風(fēng)暴的活動。通常按照工藝操作過程的自然順序，針對每個設(shè)備和步驟逐個提問并回答，并對設(shè)備故障、操作錯誤等情況進(jìn)行具體的分析。該方法容易為一線員工掌握，他們可以根據(jù)在平時操作時的經(jīng)驗提問。危險及可操作性研究方法需要專業(yè)安全評價人員引導(dǎo)或采用專門的軟件。

故障假設(shè)分析常用的提問有：（1）如果溫度高（低）；（2）如果液位高（低）；（3）如果壓力高（低）；（4）如果濃度配比錯誤；（5）如果發(fā)生化學(xué)品不相容反應(yīng)；（6）如果控制功能失效；（7）如果設(shè)備故障；（8）如果泄壓系統(tǒng)故障；（9）如果腐蝕；（10）如果化學(xué)品泄漏；（11）如果暴露在粉塵環(huán)境；（12）如果暴露在噪聲環(huán)境；（13）如果暴露在有害氣體環(huán)境等。

工藝危害分析必須確定危險和潛在的后果，并評估現(xiàn)有保護(hù)裝置的有效性。

4.5 工藝危害分析結(jié)果（以濕法制粒為例）

工藝簡單描述：制粒是將原料（某活性物料API）先進(jìn)行粉碎，在制粒機內(nèi)用酒精溶液進(jìn)行濕法制粒，進(jìn)而在流化床內(nèi)干燥后整粒。

工藝危害分析結(jié)果（以濕法制粒為例）如表5所示。產(chǎn)，消除或控制在生產(chǎn)過程中的危險及有害因素，保障人身安全健康、設(shè)備完好無損及生產(chǎn)順利進(jìn)行。所以，在進(jìn)行工藝危害分析后應(yīng)采取防范措施，這些防范措施應(yīng)該是具體的，需建立落實及跟蹤機制，實現(xiàn)相關(guān)責(zé)任人管理，落實計劃完成時間，并跟蹤完成狀況，對于過期未完成的整改措施要及時提醒。

工藝安全管理不僅僅是由管理層下達(dá)到雇員和承包商，而是涉及到每一個人，其不僅僅是溝通，核心是參與。員工在實施和改進(jìn)中需充分參與進(jìn)來，因為他們最了解工藝如何運行，必須由他們來提出建議并做出變動。

表5 制粒節(jié)點工藝危害分析結(jié)果

5 結(jié)語

制劑廠開展工藝安全管理的目的是為了安全生