鼠神經生長因子聯合腺苷鈷胺在DPN治療中的應用

陳傳統，湯智越

0 引言

糖尿病性周圍神經病變(DPN)是糖尿病最常見的慢性并發癥，是一組以感覺和自主神經癥狀為主要臨床表現的周圍神經病，它與糖尿病腎病和糖尿病視網膜病變共同構成糖尿病三聯癥，嚴重影響糖尿病人的生活質量，DPN的基本病因是血糖水平未得到有效控制導致的周圍神經病變，根據臨床癥狀可分為遠端型原發性感覺神經病、自主神經病、糖尿病足、肌萎縮及近端型運動神經病等，但具體的發病機制尚不完全清楚。現代醫學研究發現，除血糖水平較高外，DPN是多種因素作用的結果，主要包括代謝紊亂、血管損傷、細胞因子異常及細胞氧化應激和線粒體功能障礙等［1］，以上致病因素的共同作用，導致患者機體微循環障礙及血液流變學異常，最終誘發神經纖維缺血、組織氧代謝增加及神經組織損傷，因此DPN成為臨床較為難治療的疾病之一。目前，針對DPN的治療主要分為對癥治療、病因治療、促神經代謝和神經營養治療，無論何種治療措施均無特異性藥物或手段［2］。本文將鼠神經生長因子聯合腺苷鈷胺應用于臨床治療中，通過觀察臨床療效，探討聯合用藥方案在DPN治療中的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2010年5月至2013年5月共收治DPN患者73例，年齡40～70歲，男41例，女32例，患者納入標準:①患者有明確的糖尿病病史或至少有糖代謝異常的證據，在診斷糖尿病時或之后出現神經病變;②神經傳導速度減慢的癥狀中溫度覺異常，尼龍絲檢查足部感覺減退或消失，振動覺異常或踝反射消失，患者至少具備有2項或以上;③患者出現不同程度的麻木、蟲爬、刺痛、觸電感或乏力等肢體感覺異常，跟腱反射減弱，且肌電圖檢查顯示神經傳導功能有明顯障礙;④參考《多倫多臨床神經病變評分標準》，所有患者的TCSS評分≥5分［3］，排除肝腎功能不全或其他嚴重疾病，糖化血紅蛋白(HbAlc)＞7.0%，并經過14 d的周圍神經病變洗脫期;⑤所有患者自愿參加本實驗，并簽署知情同意書。

1.2 患者資料 按照隨機分層分組法，將73例DPN患者隨機分為觀察組和對照組，觀察組38例，男21例，女17例，平均年齡(38.7±2.5)歲，糖尿病病程3～12年，平均病程(6.4±1.7)年，HbAlc(9.2±1.4)%，并發DPN時間3個月 ～2年，平均并發時間(11.5±1.3)月，正中神經的運動神經傳導速度(MCV)為(42.69±1.87)m/s，感覺神經傳導速度(SCV)為(40.15±1.63)m/s，腓總神經的 MCV為(38.41±1.54)m/s，SCV為(41.09±1.38)m/s，TCSS評分為(12.03±1.42)分;對照組35例，男10例，女15例，平均年齡(40.2±1.9)歲，糖尿病平均病程(5.6±2.1)年，HbAlc為(9.2±1.4)%，并發DPN平均時間(9.8±1.5)個月，正中神經的MCV為(40.84±1.75)m/s，SCV為(41.06±1.48)m/s，腓總神經的MCV為(39.22 ± 1.61)m/s，SCV 為(40.74±1.52)m/s，TCSS評分為(11.38±1.57)分;兩組在年齡、產次、吸煙等基線資料方面差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 兩組患者均給予控制飲食和降糖藥物，口服酚妥拉明片25 mg，5次/d，在以上用藥基礎上要求患者適量運動。對照組在基礎治療的基礎上，肌肉注射用腺苷鈷胺1.5 mg，1次/d，觀察組在對照組基礎上肌肉注射鼠神經生長因子30 μg，1 次/d，兩組均治療 4 周以上［4］，觀察兩組臨床治療效果。

1.4 觀察指標 觀察兩組治療后肌電圖指標改善情況，具體指標包括正中神經MCV及SCV，腓總神經MCV及SCV，參考TCSS系統對患者進行評分，該系統從神經癥狀、神經反射及感覺功能三個維度，對患者神經病變嚴重程度進行評價，每個維度分為若個小項，單個小項正常記為0分，有相應癥狀記為1分，總積分為19分，得分越高說明患者疾病越重，其中0～5分表明患者無DPN，6～8分為輕度，9～11分為中度，12～19分為重度;采用神經病變自覺癥狀問卷(TSS)調查方式，對患者主觀感受進行癥狀評分，得分越低，癥狀改善主觀感受越優［5］;觀察兩組陰性癥狀指標改善情況，具體指標包括溫度覺是否正常，壓力檢查異常平均點數，腱反射是否正常;血流動力學參數檢測指標包括全血粘度、血漿比粘度及纖維蛋白原含量，以上三項指標降低幅度越大，說明患者微循環改善情況越好［6］。通過以上觀察指標將臨床療效分為三類，顯效即肢體麻木、腱反射消失等臨床癥狀完全消失，TCSS評分＜5分，肌電圖指標正常或增加≥5 m/s，血流動力學參數恢復正常;有效即臨床癥狀顯著減輕，肌電圖指標和血流動力學參數明顯改善，TCSS評分＜8分;無效即臨床癥狀未見改善，甚至惡化，肌電圖指標、血流動力學參數及TCSS評分，與治療前無差異;將顯效和有效例數視為臨床總有效率。4周的治療期間，觀察兩組不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 16.0統計學軟件進行統計分析，計數資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組肌電圖指標及神經病變比較 觀察組肌電圖部分指標、TCSS評分及TSS評分均顯著優于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 兩組血流動力學及陰性指標比較 觀察組血流動力學參數及陰性指標改善情況均顯著優于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 兩組臨床療效及不良反應比較 觀察組臨床總有效率為52.3%，對照組臨床總有效率為33.3%，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3;對照組中血壓升高2例，血常規異常1例，不良反應發生率為8.6%(3/35)，觀察組尿常規異常2例，腎功能異常1例，血壓升高1例，不良反應發生率為10.5%(4/38)，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。

表1 兩組肌電圖指標及神經病變比較(±s)

表1 兩組肌電圖指標及神經病變比較(±s)

組別 例數正中神經MCV SCV腓總神經MCV SCV TCSS評分 TSS評分對照組 35 44.29±1.36 42.81±1.34 41.75±1.26 45.34±1.55 9.46±1.17 6.15±0.78觀察組 38 48.94±1.52 47.57±1.45 46.58±1.37 46.19±1.32 6.64±1.35 4.51±0.94 χ2值 5.837 6.005 5.913 2.007 6.124 6.173 P值0.045 0.040 0.043 0.085 0.038 0.035

表2 兩組血流動力學及陰性指標比較(例，%)

表3 兩組臨床療效比較(例，%)

3 討論

糖尿病(DM)屬于累及全身多組織器官的慢性疾病，其最大的危害在于高血糖水平將會誘發各類并發癥，DM并發癥包括足病、腎病、眼病、腦病及心臟病等，如常見的足部壞疽、腎功能衰竭、失明、腦血管病變及皮膚病等，這些并發癥是導致DM患者死亡的主要原因，在所有并發癥中DPN的發病率最高［7］，并且其確切發病機制尚不完全清楚，通常認為是多因素共同作用的結果，包括代謝紊亂，血管損傷，神經營養因子缺乏，細胞因子異常，氧化應激和免疫因素等均發揮作用，還有葡萄糖自動氧化使反應性氧化產物形成，導致細胞氧化應激和線粒體功能障礙等，這些誘發因素單獨或共同均會導致DPN發生，關鍵是目前DPN臨床診斷和治療無統一的標準，為此病情常被延誤，目前臨床上沒有明確治療DPN的藥物，但西醫治療多從病因和對癥治療兩個方面入手［8-10］，治療手段包括控制血糖、改善微循環、神經營養及對癥治療四個步驟。

控制血糖一般根據患者具體癥狀給予相應的降糖藥物，改善微循環常用微循環改善劑和血管擴張劑，如本文所用的酚妥拉明就具有擴張微動脈、緩解微血管痙攣的作用，血管擴張劑還可阻止紅細胞、血小板聚集，加速血液流動和改善血流動力學參數，對于改善神經缺血缺氧、促進微血管生長等均具有積極意義。DPN的發生與發展過程中，感覺神經和自主神經病變扮演了重要角色，在控制血糖和改善微循環的前提下，神經營養治療是最為關鍵的一環，因此臨床通常給予神經營養和修復藥物，以達到修復神經損傷的目的，如本文所用腺苷鈷胺和神經生長因子均是此類藥物，其中鼠神經生長因子是常用的神經營養和修復藥物，大量的動物實驗證實，鼠神經生長因子可改善周圍神經病所致的肢體運動功能障礙，縮短神經-肌肉動作電位潛伏期，提高神經-肌肉動作電位幅度，組織病理學進一步研究還發現，本品有減輕動物脛神經的髓鞘腫脹發生率和降低變性脛神經纖維數量等作用，以上功效均說明鼠神經生長因子有促進損傷神經恢復的作用;而腺苷鈷胺為氰鈷型維生素B12的同類物，是細胞合成核苷酸的重要輔酶，參與體內甲基轉換及葉酸代謝，促進與甲基葉酸還原為四氫葉酸，同時也參與三羧酸循環，對神經髓鞘中脂蛋白的形成非常重要，可使巰基酶處于活性狀態，從而參與廣泛的蛋白質及脂肪代謝，其不僅能促進紅細胞的發育與成熟，而且是完整形成神經鞘脊髓纖維和保持消化系統上皮細胞功能所必須的因素，當與鼠神經生長因子合用時，能增強后者的神經功能修改作用，從而產生良好的協同作用。對癥治療主要是針對DPN患者具體出現的臨床癥狀給予干預措施，如患者出現頑固性的神經痛可口服吲哚美辛等解熱鎮痛藥，出現胃腸輕癱綜合征可用紅霉素來增加胃動素與其受體的結合，以上對癥治療措施可改善患者生活質量，對于提高臨床療效也有一定意義。

本文將鼠神經生長因子聯合腺苷鈷胺應用于DPN的臨床治療中，相比單用腺苷鈷胺的對照組患者，觀察組在肌電圖指標、TCSS評分、TSS評分、血流動力學參數及陰性指標方面均具有明顯優勢，觀察組臨床總有效率高達94.7%，對照組臨床總有效率僅為71.4%，兩組差異有統計學意義(P＜0.05)，但兩組間不良反應發生率無顯著差異(P＞0.05)，由此說明，兩藥聯用在保證安全的前提下，能顯著提高臨床療效，分析其作用機制發現，腺苷鈷胺是維生素B12的活性輔酶形式，其可作為細胞合成核苷酸的重要輔酶［11-13］，能參與體內多種代謝，從而達到促進神經髓鞘中脂蛋白合成和改善神經傳導的目的，鼠神經生長因子是一種神經細胞生長調節因子，可促進周圍神經元的發育、分化、生長和再生［14-16］，兩藥合用一方面可促進原有受損神經修復，一方面可促進周圍神經元從新生長，因此發揮出單獨藥物所不具備的良好療效。

綜上所述，鼠神經生長因子聯合腺苷鈷胺能顯著改善患者微循環和神經感覺運動功能，促進受損神經元修復同時，可調控神經元再生，在DPN治療中具有重要臨床價值。

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