右美托咪定對風濕性心臟病瓣膜置換術患者炎性反應的影響

胡笑明，黃德輝，劉襯云

0 引言

風濕性心臟病是指由于風濕熱活動累及心臟瓣膜而造成的心臟瓣膜病變，病情較輕患者初期無明顯癥狀，隨著病情發展會逐步出現心慌氣短、乏力、下肢水腫、咳紅色痰等心功能失代償癥狀［1］。心臟瓣膜病變不論是狹窄、關閉不全或兩者共存，均要進行病變瓣膜修復或置換手術治療，但對于無癥狀期患者應以保守治療為主，已經出現明顯癥狀的患者應及時進行手術治療。但體外循環(CPB)下瓣膜置換術都會伴隨不同程度的全身炎性反應，大量臨床資料和實驗結果證實，全身炎癥反應是導致術后多臟器功能障礙綜合征(MODS)的主要誘因［2］。為降低術后炎性反應和腦損傷，本研究在患者麻醉誘導完成后給予小劑量新型α2受體激動劑右美托咪定，觀察右美托咪定對CPB下瓣膜置換術所致炎性反應的影響，探討右美托咪定在瓣膜置換術中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2009年2月至2013年12月共收治CBP下行瓣膜置換術風濕性心臟病患者195例，其中男89例，女106例，年齡32～61歲，患者納入標準:①未見肝腎等重要器官功能不全，未見感染性疾病或過敏病史;②患者左室射血分數(EF)≥30%，且無左房心栓，近4周內未發生心梗，心電圖未見傳導阻滯;③此前患者均無心臟手術史，未見電解質或酸堿平衡紊亂;所有患者或家屬均自愿參加本實驗，并簽署知情同意書。

1.2 患者資料 經我院倫理委員會批準，按照患者年齡、性別、疾病嚴重程度等基線資料將患者分層，每層隨機分為2組，然后合并為觀察組和對照組，其中觀察組103例，行二尖瓣置換術患者33例，主動脈瓣置換術患者58例，聯合瓣膜置換術患者12例。對照組92例，行二尖瓣置換術患者30例，主動脈瓣置換術患者52例，聯合瓣膜置換術患者1例，兩組患者年齡32～61歲，體重49～74 kg，參考美國麻醉師協會(ASA)制定的麻醉前患者體質狀況和手術危險性評價標準［3］，及NYHA心功能評級標準，對兩組患者進行ASA和心功能分級，兩組間基線資料比較差異無統計學意義(P ＞0.05)，見表1。

表1 兩組基線資料比較(例)

1.3 麻醉方法 兩組患者在術前24 h口服小劑量地西泮，以保證患者術前充分睡眠，消除術前焦慮、恐懼等不良情緒，麻醉前0.5 h肌肉注射嗎啡，0.1 mg/kg，最大用藥量不超過10 mg，進入手術室后開放靜脈通道，密切觀察患者心率(HR)、血氧飽和度(SpO2)、血壓、尿量、體溫等生命體征指標，生命體征指標無異常患者開始靜脈注射瑞芬太尼25 μg/kg進行麻醉誘導，觀察患者眼瞼反射情況［4］，反射消失后靜脈注射羅庫溴銨0.8 mg/kg，氣管插管后機械通氣，將氧流量設定為2.5 L/min，潮氣量維持在10 mL/kg，呼吸比(I∶E)控制在0.5左右，呼吸頻率控制在10次/min，以瑞芬太尼、丙泊酚和七氟烷維持麻醉，瑞芬太尼用量為25 μg/kg，丙泊酚用量為3 mg/kg，術中間斷給予羅庫溴銨維持肌肉松弛;麻醉誘導和氣管插管完成后，觀察組患者靜脈勻速給予右美托咪定［5］，靜注速度控制在0.2 μg/(kg·h)，對照組給予等量的 0.9% 氯化鈉注射液，兩組患者切片和鋸開胸骨前追加麻醉誘導一半劑量的瑞芬太尼、丙泊酚和羅庫溴銨，行中心靜脈穿刺測量平均動脈壓(MAP)，術中SBP維持在80 mmHg，MAP 維持在60 mmHg。

1.4 CPB方法 采用日本泰爾冒公司生產的Sarns-8000型體外循環機和東莞科威生產的膜式氧合器，CPB時為降低血液粘稠和血管阻力，減少血細胞破壞和血液有形成分在毛細血管內淤積，調節體內酸堿和電解質平衡，采用預充液進行血液稀釋，本文所用預充液含有乳酸林格氏液、生理鹽水、碳酸氫鈉及甘露醇等，CPB中密切觀察患者動脈壓、中心靜脈壓、心電圖、直腸溫度、血氣分析指標、全血活化凝固時間(ACT)和血細胞比容(HCT)等，切開心包時靜脈注射肝素，肝素注射量以ACT值保持在480～600 s左右予以確定，通常注射量為3 mg/kg為宜，此注射量即可避免抗凝不足，也可避免肝素用量過大造成的肝素化［6］，當ACT值大于480 s時，可行CPB轉機和停止機械通氣，患者體溫維持在30℃淺低溫，血氧流量比控制在0.6～0.9之間，為保護心肌功能可灌注20 mL/kg的含鉀停跳液。

1.5 觀察指標 采集兩組患者頸內靜脈血5 mL，于2 500 r/min離心15 min，分離血漿置EP管中于-70℃保存作為檢測樣本［7］，樣本采集至檢測時間不超過1 h，采集時間分別為切皮前(T1)、CPB即刻(T2)、CPB開始2 h(T3)、CPB結束(T4)及CPB結束后24 h(T5);檢測兩組患者不同時間點的血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、S100β蛋白和神經元特異性烯醇化酶(NSE)含量［8］，4種實驗室指標含量均采用ELISA法檢測，TNF-α試劑盒購自北京天盛生物科技有限公司，IL-6試劑盒購自上海景泰生物科技有限公司，S100β蛋白試劑盒購自上海生物試劑科技有限公司，NSE試劑盒購自上海源生生物科技有限公司，檢測操作方法按照試劑盒說明書進行，其中S100β蛋白和NSE含量以轉流前Hct為標準矯正數據，計算公式:矯正值=測量值×(轉流前Hct值/采集樣本點Hct值);采用美國MENT公司生產的PREMIE-278型自動血氣分析儀分別記錄患者橈動脈和頸內靜脈的血紅蛋白、血氧分壓和血氧飽和度，并按照公式:1-(1.34×橈動脈血紅蛋白×橈動脈血氧飽和度+0.003 15×橈動脈血氧分壓)/(1.34×頸靜脈血紅蛋白×頸靜脈血氧飽和度+0.003 15×頸靜脈血氧分壓)，計算腦氧攝取率(ERO2)［9］。

1.6 統計學方法 采用SPSS 17.0統計學軟件進行統計分析，計數資料組間比較采用χ2檢驗，計量資料組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清炎性因子水平比較 兩組患者T3和T4的血清 IL-6、TNF-α含量顯著高于 T1和 T2(P＜0.05)。觀察組患者T1和T2血清IL-6、TNF-α含量與對照組比較差異無統計學意義(P＞0.05)，但 T3、T4和 T5血清 IL-6、TNF-α 含量顯著低于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組血清炎性因子水平比較

2.2 兩組S100β蛋白和NSE含量比較 兩組T3和T4血清S100β蛋白、NSE含量顯著高于T1和T2(P＜0.05)。觀察組T1和T2血清S100β蛋白、NSE含量與對照組比較差異無統計學意義(P＞0.05)，但 T3、T4和 T5血清 S100β 蛋白、NSE 含量顯著低于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P ＜0.05)，見表3。

表3 兩組S100β蛋白和NSE含量比較

2.3 兩組PaO2和ERO2比較 兩組T1、T2和T5時刻PaO2和ERO2比較差異無統計學意義(P＞0.05)，觀察組T3和T4時刻PaO2顯著低于對照組，但T3和T4的ERO2顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組PaO2和ERO2比較

3 討論

CPB技術使心內直視術成為可能，在心臟停跳或者不停跳的情況下，切開心臟行缺陷矯正或去除病變、瓣膜置換、血管搭橋等手術操作，以恢復心臟的解剖外觀、生理功能。在CPB或者人工心肺機未使用前，以上手術操作多采用深低溫停循環方式，但深低溫停循環方式要求手術時間短，且大量出血和安全性無法保障，從而限制了瓣膜置換、血管搭橋等手術的開展。CPB技術的發展和人工心肺機的應用，讓上述疾病患者獲得了新生，但CPB術時血液與材料接觸、機械剪切力會誘發明顯的炎癥反應，炎癥反應異常放大或失控時會導致MODS，同時CPB時的腦血管栓塞、體溫影響、缺血/再灌注會引起腦損傷［10］，這也是這類手術患者預后不佳和死亡率居高不下的重要原因。雖然后期臨床學者冒險開展了不停跳心臟手術，但不停跳心臟手術并非適合所有患者［11］。現代藥理學研究發現，右美托咪定具有腦功能保護作用和良好的抗炎作用，其抗炎作用可能與NF-κB及HMGB1有關，NF-κB是多種細胞因子和炎性介質的基因轉錄和聯級放大過程共同的通路和作用位點。CPB下心肌缺血再灌注會激活NF-κB大量表達，右美托咪定下調NF-κB表達，可起到阻斷Toll樣受體、促分裂素原活化蛋白酶等炎癥通路的作用［12］。而HMGB1會刺激巨噬細胞、中性粒細胞等促進炎性因子的釋放，其參與了CPB術后炎性因子器官損傷的病理過程。右美托咪定可減少CPB術中HMGB1的含量，因而表現出良好的抗炎作用［13］。右美托咪定腦功能保護作用可能與減少兒茶酚胺和興奮性氨基酸的釋放有關，兒茶酚胺釋放減少能顯著降低腦代謝率，興奮性氨基酸減少釋放能顯著減輕神經毒性反應，其同時還具有抑制鈣通道和調節凋亡蛋白平衡的作用，從而能阻滯缺血/再灌注損傷導致的腦皮質神經元凋亡。

本文結果顯示，兩組患者CPB后血清IL-6、TNF-α含量均顯著增高，說明CPB能顯著激活機體炎性反應，雖然CPB后24 h患者炎性因子水平有一定程度降低，但還是明顯高于CPB前，兩組患者CPB后炎性因子水平增高幅度不同，觀察組T3、T4和T5的血清 IL-6、TNF-α含量顯著低于對照組，說明右美托咪定發揮了較好的抗炎作用，從而降低了觀察組患者血清炎性因子含量。S100β蛋白是分布于星狀膠質細胞中的一種鈣結合蛋白［14-15］，NSE是神經元細胞中的一種烯醇化同工酶，正常情況下以上兩種物質均無法通過血腦屏障，外周血清中含量極低，只有當腦損傷時，大量S100β蛋白和NSE會釋放入外周血循環中，損傷越嚴重外周血清含量越高［16］，PaO2和ERO2則可直觀反應腦血流量和腦氧代謝率，因此，以上指標可作為判斷腦損傷的重要實驗室檢測指標。本文實驗結果顯示，觀察組患者CPB后以上指標均顯著優于對照組，說明觀察組患者腦損傷情況相比對照組更輕，患者預后也將更佳。綜上所述，右美托咪定能顯著降低瓣膜置換術患者的炎癥反應，降低術后患者腦代謝率和腦損傷，在瓣膜置換術中有較高的臨床應用價值。

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