新型查爾酮類衍生物的合成

侯 玲，李依南，劉若燦，張 波，楊 迪，蔡志強

(沈陽工業(yè)大學石油化工學院，遼寧遼陽 111003)

查爾酮類化合物是廣泛存在于植物界中的一類天然產(chǎn)物，尤其是甘草、紅花等植物中含量較高。研究發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)是一類具有多種生物活性的化學物質(zhì)，具有抗心血管疾病活性、抗炎活性、抗寄生蟲活性、抗氧化活性、抗血小板凝聚活性、抗肝臟病毒活性、抗菌活性及抗腫瘤活性等［1-4］特性，同時也是植物體內(nèi)合成黃酮類化合物的重要物質(zhì)。

已有研究證實查爾酮類化合物具有能抑制細胞信號傳導過程的酪氨酸蛋白激酶、細胞周期蛋白激酶等的活性，另外在體外、體內(nèi)藥理篩選實驗中也具有顯著抑制腫瘤細胞的增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、對正常細胞毒性輕微等特點［5］。為此，近幾年，有關查爾酮類化合物抗腫瘤作用的研究受到國內(nèi)外專家、學者的廣泛關注。

查爾酮類化合物結(jié)構(gòu)簡單，其基本化學結(jié)構(gòu)為1，3-二苯基-2-丙烯-1-酮(見下式)。

其衍生物主要是在兩個苯環(huán)上引入不同的取代基或使碳鏈局部發(fā)生改變(羰基、雙鍵、環(huán)化等)［6］。本文設計的目標化合物1，3-二苯基-4-羥基-2-丁烯-1-酮相當于在查爾酮基本結(jié)構(gòu)的β位引入一個羥甲基，文獻［7］中報道了具有類似 1，3-二苯基-4-羥基-2-丁烯-1-酮化合物母核結(jié)構(gòu)的查爾酮衍生物有望成為抗HIV藥物的先導化合物，因此，本文設計并合成此化合物，并對其必需的中間體進行了工藝優(yōu)化。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

苯乙酮、無水乙醇、氯化亞砜(SOCl2)、過氧化苯甲酰(BPO)、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、乙酸鈉、乙酸乙酯、石油醚均為分析純。

X-4顯微熔點測定儀;ZF-20D暗箱式紫外分析儀;DF-101B集熱式恒溫加熱器;Bruker ARX-400 NMR型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標);Agient 1100四級桿液質(zhì)聯(lián)用儀;Perkin-Elmer Spcetrum-FTIR型紅外光譜儀(KBr壓片)。

1.2 實驗方法

為完成目標產(chǎn)物的合成，合成路線如下:

上述工藝中較難控制的操作是苯乙酮的自身縮合反應，因其在發(fā)生兩分子縮合的主產(chǎn)物同時，還會發(fā)生三分子縮合的副產(chǎn)物［8］。為此如何控制縮合反應條件是本文研究重點。

1.2.1 (E)-1，3-二苯丁-2-烯-1-酮的合成［9-10］將苯乙酮、無水乙醇加入圓底燒瓶中，室溫攪拌，緩慢滴加二氯亞砜與無水乙醇混合液。反應一定時間，TLC檢測。當反應結(jié)束時，加入飽和Na2CO3溶液，用乙酸乙酯萃取2次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑，所得固體柱層析純化，得到淡黃色油狀液體(E)-1，3-二苯丁-2-烯-1-酮。

1.2.2 (Z)-4-溴-1，3-二苯丁-2-烯-1-酮的合成 將(E)-1，3-二苯丁-2-烯-1-酮(11.10 g，50 mmol)、N-溴代丁二酰亞胺(8.9 g，50 mmol)、過氧化苯甲酰(0.30 g，1.2 mmol)溶解在50 mL 的四氯化碳中，加熱回流，反應5 h，冷卻至室溫，過濾，蒸干溶劑。加入水和二氯甲烷萃取3次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑。殘余物經(jīng)柱層析純化［石油醚∶乙酸乙酯=1∶100］，得到淡黃色針狀晶體(Z)-4-溴-1，3-二苯丁-2-烯-1-酮 3.5 g，收率為23.27%。m.p.96～98℃，F(xiàn)TIR:1 620 cm－1(— C C—)，1 695 cm－1(— C O)，1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ:5.02(s，2H，CH2)，7.040 ～8.05(m，11H，ArH)，ESI-MS(m/z):301［M+H］+。

1.2.3 (Z)-4-羥基-1，3-二苯丁-2-烯-1-酮的合成將 (Z)-4-溴-1，3-二 苯 丁-2-烯-1-酮 (2.5 g，8.3 mmol)和乙酸鈉(1.37 g，16.6 mmol)的無水甲醇(30 mL)溶液置于100 mL單口瓶中，加熱回流反應過夜。蒸干溶劑，加水和二氯甲烷萃取3次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑。殘余物經(jīng)柱層析純化(石油醚∶乙酸乙酯=1∶20)，得到淡黃色油狀物(Z)-4-羥基-1，3-二苯丁-2-烯-1-酮 0.20 g，收率為10.11%。FTIR:1 601 cm－1(— C C—)，1 684 cm－1(— C O)，1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ 5.50(s，2H，CH2)，7.16 ～7.57(m，9H，ArH)，8.00～8.01(d，J=4 MHz，2H，ArH);ESI-MS(m/z):239［M+H］+。

2 結(jié)果與討論

2.1 SOCl2加入量對羥醛縮合反應的影響

SOCl2加入量對羥醛縮合反應的影響見表1。

表1 SOCl2加入量對產(chǎn)品收率的影響Table1 Effect of thionyl chloride on yield

由表1可知，催化劑SOCl2加入量(或物料比)對反應取向有很大影響，隨著SOCl2的增多，收率增大，但加入量過多會導致副反應產(chǎn)物(1，3，5-三苯基苯)明顯增加。故適宜的物料摩爾比是苯乙酮∶氯化亞砜接近 1.2∶1。

2.2 溫度和時間對羥醛縮合反應的影響

溫度和時間對羥醛縮合反應的影響見表2。

表2 溫度和時間對產(chǎn)品收率的影響Table2 Effect of reaction temperature and time on yield

由表2可知，溫度和時間對反應的主、副產(chǎn)物含量的影響較大，通過實驗研究表明，較為適宜的溫度是15℃，反應時間30 min。

3 結(jié)論

查爾酮衍生物(Z)-1，3-二苯基-4-羥基-2-丁烯-1-酮的合成可采用以下合成工藝:①SOCl2作催化劑，室溫，苯乙酮與SOCl2摩爾比1.2∶1進行自身羥醛縮合;②縮合產(chǎn)物經(jīng)柱層析純化后，在BPO引發(fā)下，用等摩爾NBS溴代;③溴代產(chǎn)物與乙酸鈉按1∶2摩爾比，加熱發(fā)生水解生成目標產(chǎn)物。在上述工藝合成中苯乙酮易發(fā)生三分子自身羥醛縮合反應，生成1，3，5-三苯基苯副產(chǎn)物，條件較難控制，因此對此步反應進行了工藝優(yōu)化，最佳反應條件為∶n(苯乙酮)∶n(氯化亞砜)=1.2∶1，反應溫度為室溫，反應時間為30 min，此時縮合產(chǎn)物收率達72%。

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