多韋替尼乳酸鹽的合成

陳金芳，朱冬斌，王 亞，徐啟明

1.綠色化工過程教育部重點實驗室（武漢工程大學），湖北 武漢 430074；2.武漢工程大學化工與制藥學院，湖北 武漢 430074；3.新型反應器與綠色化學工藝湖北省重點實驗室（武漢工程大學），湖北 武漢 430074

0 引 言

多韋替尼乳酸鹽（Dovitinib Lactic Acid Salt）化學 名 為 4－氨 基－5－氟－3－〔5－（4－甲 基 哌 嗪－1－基）－1H－苯并咪唑－2－基〕－2（1H）－喹啉酮的乳酸鹽，分子式C21H21FN6O·C3H6O3.通過抗增殖活性和抗血管生存活性表現出抗腫瘤作用.多韋替尼在肝癌細胞的異種移植的模型實驗中，具有抗腫瘤的作用.

多韋替尼乳酸鹽是在隔絕空氣的情況下，5－鹵－2－硝基苯胺和4－甲基哌嗪［1－2］在無水乙醇中回流12h，得到5－（4－甲基哌嗪基－1－基）－2－硝基苯胺［3］（2），然后把硝基還原得4－（4－甲基哌嗪基－1－基）鄰苯二胺［4］（3），在酸性條件下與3－乙氧基－3－亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽（4）回流成環，得苯并咪唑化合物［5］（5），然后在堿性條件下化合物5與2－氨基－6－氟苯腈環合得多韋替尼［6－8］，最后多韋替尼與乳酸成鹽得到多韋替尼乳酸鹽.雖然該合成路線步驟相對較少，但收率不高，并且中間產物［4－（4－甲基哌嗪基－1－基）鄰苯二胺］在空氣中易變質，而且整個后處理過程中存在操作繁瑣等缺點.實驗針對上述合成路線的缺點做了如下改進：a、合成化合物2時不再使用無水乙醇作為溶劑，直接用4－甲基哌嗪既做溶劑同時也做反應物.b、化合物3苯環上含有兩個氨基在空氣中不穩定，用鋅粉在酸性條件下、硫代化物還原，由于反應溫度比較高，而產物比較容易氧化，容易出現雜質，需要純化且后處理比較復雜，而改用質量分數為10%的濕Pd／C催化氫化還原后，便于實驗過程中的操作，保證隔絕空氣，避免產物的氧化，過濾反應液可獲得化合物3的乙醇溶液投入下一步，不會影響實驗結果；c、同時化合物5不需要過柱純化，在堿性條件下進行下一步環合反應，可以得到多韋替尼，反應的后處理簡單，產率不僅沒有降低而且還有所提高.具體的合成路線見圖1.

1 實驗部分

1.1 儀器和原料

1.1.1 儀器 熔點儀；Waters－600E高效液相色譜儀（美國 Waters公司）；低溫冷卻液循環泵（鞏義市英峪予華儀器廠）；ZF－3三用紫外分析儀（鞏義市英峪予華儀器廠）.

1.1.2 試劑 5－氯－2－硝基苯胺（國藥集團化學試劑有限公司，質量分數為97%）；3－乙氧基－3－亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽（上海德默醫藥科技有限公司，質量分數為95%）；其他試劑均為國產分析純，未經特別說明，均未處理.

圖1 多韋替尼乳酸鹽的合成路線Fig.1 Synthesis route of Dovitinib lactic acid salt

1.2 操作步驟

1.2.1 5－（4－甲基哌嗪）－2－硝基苯胺（2）的制備2－硝基－5－氯苯胺125g（0.724mol）加入三頸瓶中，再加入218g（2.18mol）4－甲基哌嗪，加冷凝管，N2保護，100℃下反應過夜，TLC（薄層色譜）顯示反應進行徹底，原料點消失，將反應液緩慢倒入500mL水的1L的燒杯中，邊倒邊攪拌，逐漸有黃色固體析出.過濾，固體用水250mL分散洗滌，攪拌0.5h，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚125mL洗滌兩次，得固體，將固體置于真空干燥箱在50℃干燥.得到167.5g黃色固體.收率約為97.8%.熔點：152.5℃（文獻［1］值151～153℃）.1.2.2 2－氟－6－胺基苯腈（7）的制備 將2，6－二氟苯腈150g加入1 000mL三頸瓶中，裝有冷凝管，溫度計，加入800mL二甲亞砜，通氨氣，升溫到75～90℃，調節通氨氣的量，控制內溫不超過90℃，通氨氣約8h，TLC監控反應到原料消耗完了，將反應液趁熱緩慢的倒入10L水中，邊倒水邊攪拌，慢慢地會有白色固體析出，靜置，冷卻到室溫，過濾干燥得產品約130g，熔點：125.2℃（文獻［8］值124～127℃）收率約85%.

1.2.3 2－胺基－4－（4－甲基哌嗪）－苯胺（4）的制備

一個500mL的四口瓶，裝有機械攪拌槳、溫度計、冷凝管和進氣口.將化合物（2）固體30g（0.127mol）加入500mL四口瓶中，加入300mL無水乙醇，3g（0.002 8mol）質量分數為10%Pd／C，通氫氣，攪拌到溶液中無固體，TLC顯示原料消失.反應時間為6h.趁熱過濾，用乙醇洗濾餅.

1.2.4 6－（4－甲基哌嗪）－1－氫－苯并咪唑－2－乙酸乙酯（5）的制備 在上一步反應液中，加入62g（0.317mol）3－乙氧基－3－亞胺基丙酸乙酯鹽酸鹽，用氮氣置換反應體系里的氫氣，通氮氣保護，升溫到80℃，回流過夜，TLC監控到反應完全，旋干乙醇，加二氯甲烷300mL，加水30mL，用氨水調至堿性pH約10，有機層用水洗滌，無水硫酸鎂干燥，旋干得白色固體，干燥約28.2g，二步收率約74%.

1.2.5 多韋替尼的制備 將化合物（5）白色固體21g（69mmol）加入1 000mL四口瓶中，裝有配套的冷凝管，機械攪拌漿、、溫度計和進氣口.加無水四氫呋喃（重蒸過的）300mL，白色固體完全溶解.將化合物（7）白色固體9.5g溶解在50mL四氫呋喃（THF）中，加入四口瓶中，升溫到40℃，緩慢滴加KHMDS（1mol／L）310mL，反應放出大量熱，升溫明顯，保持40℃下反應過夜，旋去約1／2（300mL）的四氫呋喃，倒入1 500mL水中，析出黃綠色固體，在真空干燥箱中干燥得固體約12.9g，熔點：286.5℃（文獻［1］值：285～287 ℃）收率約47.9%.

1.2.6 多韋替尼乳酸鹽的制備 將多韋替尼12.4g，加無水乙醇100mL，水8.7mL，加入乳酸6.3g，加熱回流0.5h，冷卻到0℃，無固體析出，旋干乙醇，加乙腈100mL，析出黃灰色固體，過濾、干燥得固體13.1g，收率約為85%.

2 結果與討論

2.1 溶劑對5－（4－甲基哌嗪基－1－基）－2－硝基苯胺收率的影響

在5－（4－甲基哌嗪基－1－基）－2－硝基苯胺的制備中，實驗不需要額外的溶劑，而是將4－甲基哌嗪既作為溶劑又作為反應物，將反應體系溫度提升至100℃，提高了反應速率，縮短了反應時間.反應過夜后，TLC檢測反應發現原料5－氯－2－硝基苯胺消耗完了.通過工藝改進后，提高了產率，節約了成本，且簡化了后處理過程，使其更加具有工業化生產潛力.

此步反應是取代反應，通常需要在溶劑中反應，但是由于甲基哌嗪本身是液體，可以同時作為反應物又作為溶劑.本實驗考察了使用不同的溶劑對產物收率的影響，實驗結果見表1.

表1 溶劑對化合物（2）收率的影響Table 1 Influence of solvent on yield of compound（2）

2.2 反應溫度對2－氟－6－胺基苯腈（7）收率的影響

不同的反應溫度對產物的收率有很大的影響，溫度較低時，反應物中的活化分子的數量較小，隨著溫度的升高，活化分子的百分比增加，反應也會劇烈；但是隨著溫度的不停的升高，反應物分子中的反應位點增多，副反應增加，不僅增加了后處理的難度，而且產率下降.溫度對化合物（7）收率的影響.結果如表2.

表2 反應溫度對化合物（7）收率的影響Table 2 Influence of reaction temperature on yield of compound（7）

溫度對化合物（7）收率的影響較大，隨著溫度的升高相應增加，當溫度高于90℃時，化合物（7）的收率相應下降，故反應溫度選擇90℃比較合適.

2.3 不同的還原體系對2－胺基－4－（4－甲基哌嗪）－苯胺（4）收率的影響

制備2－胺基－4－（4－甲基哌嗪）－苯胺時，本實驗比較了鐵（鋅）粉酸性條件下還原、鈀碳催化加氫氫化、硫代化物的還原、氯化亞錫還原等方法.鈀碳氫化條件下還原效果較好，并且沒有掉鹵素的問題出現，并且操作簡單，無污染，且不需要經過提純直接投入下一步反應，避免了2－胺基－4－（4－甲基哌嗪）－苯胺易氧化的問題，減少了副產物的生成，又有利于中試放大.能夠還原芳香環上的硝基有很多.通常用的方法有鐵（鋅）粉酸性條件下還原、鈀碳催化氫化、硫代化物、氯化亞錫還原等方法，于是對它們的還原的效果進行探討，由于還原的產物比較容易氧化，故而直接進行下一步的反應，故一起計算兩步反應的收率.實驗結果見表3.

最終確定使用質量分數為5%的鈀碳還原體系，其不需要進行后處理，直接作為下一步的反應液，操作簡單，避免了產物與空氣的接觸，同時也節省了下一步的溶劑.

表3 不同的還原體系對化合物（4）收率的影響Table 3 Influence of different reduce－system on yield of compound（4）

2.4 不同強度的堿對多韋替尼（4）收率的影響

制備多韋替尼時，實驗比較了叔丁醇鉀、六鉀基二硅基氨基鉀的使用，溶劑用甲苯、THF的比較，KHMDS的THF組合反應的效果較好，副產物少，后處理方便，有利于中試放大，見表4.

表4 不同強度的堿對多韋替尼（4）收率的影響Table 4 Influence of different base on yield of compound（4）

3 結 語

以5－氯－2－硝基苯胺原料，通過芳香親核取代、鈀碳催化氫化還原及在酸性條件下環合與在堿性條件下環合、與乳酸成鹽合成多韋替尼乳酸鹽，總收率達到44.5%，經過改進后的工藝，操作更加簡便，成本較之前降低了，適合進一步進行中試放大研究.

［1］楊照，方正，王志祥.多韋替尼的合成工藝研究［J］.海峽藥學，2012（24）：231－232.YANG Zhao，FANG Zheng，WANG Zhi－xiang.Study on the synthesis of Dovitinib［J］.Starit Pharma－ceutical Journal，2012（24）：231－232.（in Chinese）

［2］李丹，方文軍，劉莉，等.N－甲基哌嗪與乙酸乙酯、乙酸丁酯二元混合體系在298.15～313.15K的體積及黏度性質［J］.高等學校化學學報，2013（34）：1924－1928.LI Dan，FANG Wen－jun，LIU Li，et al.Volumetric and viscous properties for binary mixtures of N－methylpiperazine with e－thyl acetate or butyl acetate from 298.15Kto 313.15K［J］.Chemical Journal of Chinese Universities，2013（34）：1924－1928.（in Chinese）

［3］周子英.取代基對苯環活性的影響［J］.內蒙古石油化工，2003（29）：17－19.ZHOU Zi－ying.Substituent on the phenyl ring act－ivity［J］.Inner Mongolia Petrochemical，2003（29）：17－19.（in Chinese）

［4］王燕玲，褚偉，謝在庫，等.硝基苯催化加氫制對氨基苯酚的合成工藝研究進展［J］.化學研究與進展，2002（15）：497－506.WANG Yan－lin，CHU Wei，XIE Zai－ku，et al.Advance in the synthesis of p－aminophenol with the catalytic hydrogenation of nitrobenzene［J］.Chemical Research and Application，2002（15）：497－506.（in Chinese）

［5］ANSARI K F，LAL C.Synthesis，physicochemical pr－operties and antimicrobial activity of some new b－enzimidazole derivatives［J］.European Journal of Medicinal Chemistry，2009（44）：4028－4033.

［6］KLAUBERT H，SELLSETEDT G.N－（Amino－pheny1）oxamic acids and esters as potent，orally active antiallergy agents［J］.Journal of Medicinal Chemistry，1981（24）：742－748.

［7］HYNES B.Direct synthesis of 2，4－diaminoquinaz－olines from 2－fluoro－benzonitriles［J］.Journal of Heterocyclic Chemistry，1988，25（4）：1173－1177.

［8］喻理德，崔漢峰，王星，等.受體酪氨酸激酶抑制劑Dovitinib的合成［J］.江西師范大學學報，2013（37）：152－154.YU Li－de，CUI Han－feng，WANG Xing，et al.The synthesis of tyrosine kinase inhibitor dovitinib［J］.Journal of Jiangxi Normal University，2013（37）：152－154.（in Chinese）