海馬的谷氨酸信號通路與精神分裂癥

王洪忠+++鹿勇+++李莉+等

[摘要] 多項研究表明谷氨酸信號轉導系統與精神心理疾病的發生有著密切的關系。谷氨酸通路在中樞神經系統尤其是在海馬區對神經元的生長和突觸可塑性發揮著重要的作用。本文從海馬的結構和功能出發，對海馬內的谷氨酸信號轉導通路及與精神分裂癥的發生進行綜述，以更深入地了解海馬認知功能及精神分裂癥的發生機制。

[關鍵詞] 海馬；谷氨酸；信號轉導；精神分裂癥

[中圖分類號] R749 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2014）26-0158-03

谷氨酸信號系統可影響哺乳動物大腦大多數神經元的活動，包括神經元生長和突觸可塑性等[1]。谷氨酸信號系統在腦內是高度復雜的，并且包括多個交互的受體、調節遞質和多系統突觸。突觸前、突觸后和星形細胞的功能對于興奮信號轉導和獨特的可塑性機制有非常重要的作用，而這不僅與谷氨酸傳輸有著密切的關系[2-4]，并且與谷氨酸相關的腦部疾病病理過程有關。突觸結構、局部環路和特殊的信號轉導機制的局部特征提示谷氨酸的調節是局部性的。眾所周知，海馬和皮質的顳葉周圍（MTL）的功能嚴重依賴于谷氨酸信號系統，這也是學習和記憶功能的基礎，而且，海馬結構和功能的改變會導致精神分裂癥的發生。這些都提示谷氨酸信號轉導系統與精神疾病的病理生理有著密切的關系[5]。臨床和藥理學的研究也證實了谷氨酸信號轉導系統的改變會引起精神疾病的發生[6-8]。本文將繼續研究精神分裂癥和谷氨酸之間的關系，著重探討與海馬學習和記憶功能（learning and memory，L&M）相關的突觸可塑性機制。以前多項研究已經表明海馬的信號轉導系統在記憶方面有著重要的作用，因此海馬內的谷氨酸信號轉導系統的改變與精神、陳述性記憶的下降和精神分裂癥緊密相關。

1海馬的解剖結構和信息傳遞

1.1 海馬的解剖結構

內側顳葉（medial temporal lobe，MTL）包括海馬（安蒙氏角）、齒狀回（DG）、內嗅皮層（EC）和下托。在鼻周和海馬旁皮層中，海馬陳述性記憶加工依賴谷氨酸信號轉導系統。不同的海馬區域有著明確不同的記憶功能。例如DG區在記憶分離中起著重要的作用；CA3區則支持記憶的完成[9]。此通路是谷氨酸依賴性的，且單向傳導，從EC區到DG區，然后傳遞至CA3和CA1區，最后到下托，形成一個微電路，在特別記憶的功能中發揮著獨特的作用[10]。

1.2 海馬的信息傳遞

大腦皮層感覺神經傳遞到大腦皮層海馬旁，然后到EC區的Ⅱ/Ⅲ層，最后到海馬亞區。這通過兩個谷氨酸介導的系統發揮作用：一個是單向三突觸途徑，另一個是由EC區直接投射到海馬的各個亞區系統。三突觸途徑首先從EC區到DG區，通過苔狀纖維（MFs）到達CA3區，然后通過沙飛側支到達CA1區。EC區Ⅱ/Ⅲ層谷氨酸鹽神經元的軸突投射到DG區顆粒細胞（granule cell，GC）的樹突；在DG區，此通路從DC區的GC投射到CA3區錐體神經元（pyramidal neurons，PN）的近端樹突；然后在CA3區，PN穿過沙飛側支和突觸到達CA1神經元的近端樹突。CA1區的PN再投射到下托，進而反饋到EC的第Ⅳ層。在EC區再雙向投射到灰質的其他區域。CA3區之所以具有這樣的功能，就是因為其解剖結構比較獨特，由高度密集的谷氨酸組成，其來源于椎體細胞的軸突；這些軸突以專一的濃度并行投射到CA3區的其他相鄰椎體細胞。下托和EC區參與海馬的信息傳導回路，可把信息反饋到皮層下結構和大腦皮層，再返回到EC區。

連接DG區和CA3區的MF通路的特征就是與CA3區的功能相關。大量的解剖和生理學研究表明一個MF的軸突從DG區的富含谷氨酸的顆粒細胞開始，形成一個含有8～15個MF和18～35個中間神經元（interneurons，ITN）的突觸，其與靶細胞的特異性釋放有關，在不同位點Ca2+和短期或長期突觸可塑性信息的傳遞都沿著一個共同的軸突傳遞[11，12]。CA3區中間神經元中的每一個MF突觸都具有鮮明的解剖學、電生理學和分子學特性，并具有嚴格控制的功能特性。有研究表明CA3區和DG區的基本活性和功能的信號轉導具有廣泛的反饋抑制。這種基礎信號轉導主要通過2個不同的MF-ITN突觸：一個是突觸后的富含谷氨酸非AMPA受體（GluR2-free AMPA receptors）；另一個是突觸前的mGluR7 受體。這兩種突觸可抑制和穩定CA3區神經元的放電[11]。但是，DG區的顆粒細胞神經元受到高頻刺激（high frequency Stimulation，HFS），CA3區的MF通路信號傳遞就會發生改變，所以HFS的活動不僅可刺激CA3區神經元的活動，而且可在MF-ITN突觸產生長時程抑制（LTD），在MF-PN突觸產生長時程增強（LTP）。MF-PN和MF-ITN突觸的這種特性證實了MF谷氨酸通路緊密調節CA3區神經元活動的興奮和抑制，從而引起DG區顆粒細胞的放電活動。人們推測這些動力變化在DG區和CA3區的快速記憶方面發揮著重要作用。

2 海馬細胞的谷氨酸依賴性、可塑性進程和精神分裂癥

2.1 海馬細胞的谷氨酸受體及信號通路

谷氨酸由葡萄糖的三羧酸循環產生，并廣泛富集在興奮性突觸的突觸前小泡。當受到去極化刺激時，在突觸前末端Ca2+作用下，谷氨酸在囊泡聚集并釋放，一旦在突觸和谷氨酸受體結合后，可通過興奮性谷氨酸轉運體快速回收到星形膠質細胞。谷氨酸受體受到刺激可引起突觸后信號級聯的活動，這主要是由于蛋白激酶活動和AMP反應元件結合蛋白循環的增強引起的。這些反應主要由N-methyl-D-aspartate （NMDA）和a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid（AMPA）受體亞基的谷氨酸受體磷酸化產生，引起信號轉導，導致組成型和誘導性轉錄因子表達增加[13]。這些信號轉導的活動可影響谷氨酸受體的膜轉運和Ca2+流動，從而調節突觸后膜的敏感性。endprint

在學習和記憶中，NMDA和AMPA這兩種促離子型谷氨酸受體發揮著重要作用。NMDA受體是由2個GluN1亞基和2個GluN2s（GluN2a 和/或 GluN2b）亞基組成的異聚體，此受體是電壓門控性受體并受Ca2+通道的活動調節。在成熟組織中，GluN2a亞基在NMDA受體占優勢；而在中腦，GluN2b亞基占優勢，其受刺激時產生的Ca2+要多于GluN2a亞基。NMDA受體激活可觸發活性依賴反應的持續變化、部分是通過調節突觸后膜AMPA受體實現的[14]。NMDA受體和AMPA受體介導的去極化是以谷氨酸的運輸為基礎，在突觸可塑性方面發揮重要的作用。AMPA亞基的磷酸化和去磷酸化可改變AMPA受體的功能，導致LTP和LTD的發生[15]。

Hebbian可塑性原則控制著記憶信號的突觸編碼。在成人學習和發展中，突觸可塑性的LTP和LTD有助于保持神經回路活性依賴的準確性。突觸前和突觸后的活動是其突觸活動以快速調節占優勢。LTP與突觸活動增強有關，并引起活動期延長；LTD的產生是由于缺乏去極化的誘導。在突觸活動的前期，突觸可塑性的調節發揮重要作用，同時保留了Hebbian定向記憶信號，這就可以解釋不同突觸可塑性的機制。例如突觸縮放、內在可塑性和突觸再可塑性[16]等。突觸再可塑性是一個突觸廣泛敏感性的調節對傳入神經進行反應的過程，這個過程依賴于NMDA和AMPA受體的變化，這些變化影響突觸敏感性的變化。這種突觸的變化依賴于兩個神經元之間而不是單個神經元電特性的改變。

2.2 精神分裂癥中谷氨酸信號通路的改變

在精神分裂癥患者中，突觸活動增強，與突觸活動增加一致的是同時海馬CA3區的腦源性營養因子（brain derived neurotrophic factor， BDNF）水平也隨之增加。BDNF是一種活性依賴的標志[17]，可通過其水平觀察精神分裂癥患者中海馬可塑性的信號改變程度。以前有研究表明精神分裂癥患者海馬區的GluN1的mRNA的水平減少，特別是在DG區；伴隨著此mRNA的減少，在CA3區卻伴有不明原因GluN2b水平的增加，同時在DG區還觀察到NR1蛋白水平也出現下降。現在我們假設DG區信號轉導的減少增加了CA3區的敏感性，這主要是由于CA3區富含GluN2b的NMDA受體增加引起的，然后在CA3區每次去極化中出現谷氨酸信號轉導的增強。而在DG區谷氨酸信號轉導通路活動性下降，并導致PF通路活動性減弱。

3 討論

精神分裂癥的谷氨酸假說已經在病理學模型中得到證實。海馬功能的下降可引起精神方面的疾病，現代研究技術已經表明腦內谷氨酸水平在精神分裂癥的發生中發揮著重要的作用。隨著基礎神經科學的發展，我們將更深入地了解精神疾病發生的復雜機制。

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（收稿日期：2014-06-23）endprint