恩替卡韋聯(lián)合胸腺肽α1治療慢性乙肝合并自身免疫性肝炎的臨床研究

河北省唐山市傳染病醫(yī)院 （063000 ）趙艷 張博鵬

河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院（063000）張國(guó)順

慢性乙型病毒性肝炎是目前世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)域難以攻克的課題，治療上以保肝抗病毒為主。自身免疫性肝炎是一種由于機(jī)體自身免疫系統(tǒng)攻擊肝組織而產(chǎn)生的慢性進(jìn)展性肝炎。乙肝病毒損傷和刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)，使得一些慢性乙肝患者同時(shí)合并自身免疫性肝炎。

本研究總結(jié)分析了本院近5年來(lái)住院及門診治療的56例慢性乙肝同時(shí)合并自身免疫性肝炎病例，為臨床診治提供一種有效治療方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料入選標(biāo)準(zhǔn) 56例均為2006年1月～2010年5月門診和住院的患者。診斷符合2000年9月中華醫(yī)學(xué)會(huì)修訂的《病毒性肝炎防治方案》診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。同時(shí)符合國(guó)際自身免疫性肝炎小組1999年修訂的AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，治療前評(píng)分大于等于12分為確診[2]，或肝活檢組織學(xué)符合AIH的表現(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)感染或重疊感染HIV、CMV、HAV、HCV、HDV、HEV者；同時(shí)存在藥物性肝病、酒精性肝病等其他肝病者；疑有肝癌者；6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)免疫調(diào)節(jié)藥、細(xì)胞毒藥物治療；妊娠或哺乳期婦女。56例患者，男21例，女35例，年齡38～56歲，平均年齡45.4歲，按照就診前后順序利用隨機(jī)分成。A組29例，B組27例。2組患者肝功和HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陽(yáng)性或HBeAb陽(yáng)性、HBcAb陽(yáng)性分布、HBV DNA≥1.0 X103拷貝/mL載量高低。均具有可比性。

1.2 治療方法 A組：給予保肝、降酶、退黃及對(duì)癥支持等傳統(tǒng)治療[給予多烯磷脂酰膽堿(肝得健)、甘草酸二銨等]；B組傳統(tǒng)治療+恩替卡韋(江蘇正大天晴制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019，規(guī)格：每粒0.5 mg)+胸腺肽α1(海南雙成藥業(yè)有限公司生產(chǎn))1.6 nag皮下注射，每周2次，觀察48周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肝功能觀察治療前及治療48周時(shí)的總膽紅素(TBiL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、白蛋白(ALB)變化。肝功能由本院檢驗(yàn)科完成參考，TBiL正常參考值為0～17.1 mo1/L，ALT正常參考值為0～40u/L，ALB正常參考值為35～55g/L。

1.3.2 自身抗體檢查：間接免疫熒光法檢測(cè)抗核體譜。

1.3.3 肝纖維化指標(biāo)：采用放射免疫法，試劑由北京北方生物技術(shù)研究所生產(chǎn)，觀察指標(biāo)分別為透明質(zhì)酸(HA)、III型前膠原(PCⅢ)、層粘連蛋白(LN)。HA正常值為0～100 ng/ml ，PcⅢ正常參考值為0～120 ng/mL，LN正常參考值為48.0～135.3ng/mL。

1.4 血清學(xué)檢測(cè) 乙型肝炎病毒血清學(xué)檢測(cè)試劑由上海科華生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)。HBV-DNA定量檢測(cè)：采用乙型肝炎病毒核酸擴(kuò)增（PCR）熒光定量法檢測(cè)，試劑盒由上海克隆生物高技術(shù)有限公司提供，本品對(duì)HBV的檢測(cè)靈敏度為103拷貝/mL，檢測(cè)范圍為103～108拷貝/mL。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，三組間比較采用方差分析。

2 結(jié)果

2.1 肝功能比較 兩組患者治療前后肝功能結(jié)果比較見(jiàn)附表1。

2.2 肝纖維化指標(biāo)比較 兩組患者治療前肝纖維化指標(biāo)比較見(jiàn)附表2。

2.3 乙肝病毒血清學(xué) 各組間治療前乙肝病毒血清學(xué)差異無(wú)顯著性。對(duì)照A組治療前后HBVDNA載量差異無(wú)顯著性。B組經(jīng)抗乙肝病毒治療，6個(gè)月后即HBVDNA轉(zhuǎn)陰。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間口服恩替卡韋治療的患者有2例出現(xiàn)乏力；胸腺肽α1治療的患者有2例一過(guò)性皮疹，無(wú)患者因不良反應(yīng)而終止治療。

3 討論

目前全世界乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者約為3.5億～4億，每年全球約有1～2百萬(wàn)人將死于慢性肝病的并發(fā)癥，如肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌[3]。由于乙肝病毒的不停復(fù)制，肝細(xì)胞炎癥就不能得到控制，逐漸形成肝纖維化，部分最終發(fā)展成肝硬化。若能及時(shí)有效地阻斷肝纖維化形成，則可以阻止肝硬化的發(fā)生和發(fā)展。對(duì)于慢性乙肝患者同時(shí)合并自身免疫性肝炎，在抗病毒治療的同時(shí)配合調(diào)節(jié)免疫治療可促進(jìn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)。

肝臟是處理抗原和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的重要場(chǎng)所，乙型肝炎、AIH的發(fā)病機(jī)制未完全闡明，目前主要認(rèn)為是門靜脈周圍的炎癥，和CD4-T細(xì)胞識(shí)別自身抗原引起的組織自身抗體相關(guān)[4]。對(duì)于AIH國(guó)內(nèi)外的治療多采用免疫抑制劑治療，復(fù)發(fā)者需長(zhǎng)期低劑量維持治療，長(zhǎng)期使用激素、副作用較多，特別在合并乙型肝炎的患者，可因病毒復(fù)制激活而產(chǎn)生嚴(yán)重后果，患者無(wú)論在經(jīng)濟(jì)、身體、心理上均承受較大壓力，影響了療效，兩者互為因果，預(yù)后不樂(lè)觀[5]。

附表1 兩組治療后肝功的改變(±s)

附表1 兩組治療后肝功的改變(±s)

注：與A組比較， ＊P＜0.01；與B組比較，△P＜0.01。

組別 例數(shù) TBIL(umol/L) ALT(U/L) AST(U/L)6個(gè)月 12個(gè)月 6個(gè)月 12個(gè)月 6個(gè)月 12個(gè)月A組 29 65.2±38.3 57.1±35.4 147±96 132±75 95±64 97±71 B組 27 34.9±14.7＊△ 27.5±11.8＊ 58±41＊△ 47±28＊ 58±21＊△ 48±31＊F 8.07 11.5 13.4 24.1 4.72 7.68 p＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

附表2 兩組患者治療前肝纖維化指標(biāo)比較

附表3 兩組患者治療后HBsAg，HBeAg，HBVDNA轉(zhuǎn)陰率的變化比較(%)

胸腺激素制劑具有“雙向”免疫調(diào)節(jié)作用[6][7]。胸腺肽α1是人工合成的由28個(gè)氨基酸組成的高純度多肽[8]，是胸腺激素中最具有免疫活性的精華，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力，促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的分化與成熟。并促進(jìn)病毒感染細(xì)胞表達(dá)病毒抗原，提高B細(xì)胞抗體分泌能力，有效清除體液中游離HBV，因此特異改善細(xì)胞免疫、體液免疫功能，有效殺滅病毒，促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù)[9]。

病毒性肝炎合并自身免疫性肝炎的診斷較為困難，目前主要通過(guò)判斷肝臟損傷是由自身免疫性肝炎還是CHB引起來(lái)決定是否抗HBV治療[10]。

本研究資料顯示，A組患者肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)、血清透明質(zhì)酸（HA）、房粘連蛋白(LN)和Ⅲ型前膠原（PcⅢ）等肝纖維化指標(biāo)下降，但與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。B組患者肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)、血清肝纖維化指標(biāo)下降均優(yōu)于A組（P＜0.01）。治療期間患者耐受性良好，無(wú)患者因不良反應(yīng)而終止治療，慢性乙型肝炎伴有自身免疫性肝炎患者應(yīng)用安全，療效顯著，值得臨床推廣。