腫瘤靶向治療的研究進展

李夢菲 唐秋莎▲ 陳道楨

1.東南大學醫學院，江蘇南京210009；2.南京醫科大學附屬無錫婦幼保健院，江蘇無錫214002

腫瘤靶向治療的研究進展

李夢菲1唐秋莎1▲陳道楨2▲

1.東南大學醫學院，江蘇南京210009；2.南京醫科大學附屬無錫婦幼保健院，江蘇無錫214002

腫瘤是一個多因素導致的疾病，必須從多方面考慮其治療機制。醫學及其相關領域的不斷發展，尤其是分子生物學技術，使人們對腫瘤的發病機制有了進一步的認識，專門針對腫瘤的治療方法也由此而生，即靶向治療。靶向治療是在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點（此位點可以是腫瘤細胞內部的一個蛋白分子，也可以是一個基因片段），來設計相應的治療藥物，藥物進入體內會特異地選擇致癌位點來相結合發生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。本文將對腫瘤靶向治療的發展現狀、作用靶點和機制、存在問題及展望予以綜述。

腫瘤靶向治療；靶點；機制

腫瘤的形成過程比較復雜，起初是由于單一基因發生突變而引起的，但是隨著其不斷生長，引發新的突變，并對藥物產生抵抗作用，從而影響腫瘤患者的治療。而腫瘤靶向治療及其相應靶點檢測，能夠提高腫瘤的治療效果，體現出了腫瘤治療的個性化，具有重要的臨床意義[1]。

腫瘤靶向治療實際屬于病理生理治療，這種治療手段主要是利用特殊的藥物來緊閉腫瘤發展過程中的關鍵受體，以此達到糾正其病理過程的目的。近年來針對腫瘤細胞受體、關鍵基因和調控分子為靶點的新型治療方案已逐步從實驗室走向臨床，具有十分廣泛的應用領域，相對于手術、放療和化療三大傳統治療手段具有更徹底的治本功效。

1 靶向治療的作用靶點及機制

1.1 具有靶向性的酪氨酸激酶抑制劑

1.1.1 靶向血小板衍生生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）是從人的血小板中分離出來的促血管生成因子。血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）是一種酪氨酸蛋白激酶受體，具有蛋白質酪氨酸激酶活性，能夠促進細胞的趨化、分裂與增殖，在機體的多方面發揮著積極的作用。研究表明，PDGF及PDGFR的過度激活和異常表達可誘導腫瘤新生血管的形成，從而直接或間接地促進腫瘤細胞增殖與遷移。目前，以PDGFR為靶點的抗腫瘤藥物在臨床也取得了較好的療效[2]。

伊馬替尼（Imatinib）屬于苯胺嘧啶衍生物，通過抑制c-Kit子集的突變和PDGFRA而產生抗腫瘤細胞增殖的效應，是第一個針對慢性髓系白血病（CML）致病原因的小分子靶向藥物[3]，在其他多種腫瘤的治療中也取得了不少進展。局限性胃腸道間質瘤（GISTs）通常采取外科手術治療，但術后復發率卻高達35%，且遠期治療效果不理想。伊馬替尼的應用改變了GIST治療的現狀，成為不能切除或已發生轉移的GISTs患者的新的治療手段[4]。

舒尼替尼（Sunitinib）是一類能夠選擇性地靶向多種受體酪氨酸激酶的新型藥物，抑制受體酪氨酸激酶被認為可經阻斷腫瘤生長所需的血液和營養物質供給而“餓死”腫瘤并具同時殺死腫瘤細胞活性，一方面通過抑制血小板生長因子受體（PDGFR-α和PDGFR-β）和內皮生長因子受體（VEGFRl-3）抑制新生血管形成，另一方面又能通過抑制干細胞因子受體（KIT）和類Fms酪氨酸激酶-3（FLT3）直接抑制腫瘤細胞增殖[5]，因而具有這兩種抗腫瘤作用機制。舒尼替尼既能直接攻擊腫瘤，又無常規化療的毒副反應，其臨床優勢是顯而易見的，有結果表明，在Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究中，舒尼替尼治療晚期轉移性腎癌的客觀反應率（objective response rate，ORR）可達40%[6-7]，療效良好，并被推薦為一線治療方案[8]。因此，美國食品藥品管理局（FDA）、歐盟和中國SFDA先后批準舒尼替尼用于治療晚期腎細胞癌[9]。

索拉菲尼（Sorafenib）是一種口服的多靶點多激酶抑制劑，不僅可以作用于C-raf和B-raf，直接抑制腫瘤細胞的生長，還可以作用于血管內皮生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子受體（PDGFR），阻斷腫瘤血管的生成和轉移[10]，間接抑制腫瘤細胞的生長，并且已被FDA批準用于治療晚期腎細胞癌[11]。索拉菲尼對肝細胞癌的治療也已取得重大突破[12]，一方面通過抑制VEGFR和PDGFR的表達，阻斷下游Ras-Raf-MEK-ERK的通路，抑制腫瘤血管生成；另一方面通過作用于Raf激酶，降低Raf-MEK-ERK通路的活性，抑制腫瘤細胞增殖，顯示出其抗腫瘤的活性[13]。非小細胞肺癌的機制之一是由于K-ras突變的增加導致Ras-Raf-MEK-ERK旁路增殖信號的增加，有研究顯示，索拉菲尼對這一信號傳導途徑有抑制作用，因而為非小細胞肺癌的治療帶來了新的契機[14]。

1.1.2 靶向表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）靶向治療是指以EGFR為靶點，利用EGFR抑制劑特異性的阻斷該分子的生物學功能，從而阻斷惡性腫瘤細胞的生物學行為[15]。以吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erlotinib）為代表的表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）為肺癌的治療開辟了蹊徑，并且已被FDA批準用于治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC），Gefitinib還獲得包括日本、澳大利亞等27個國家的批準，我國也于2005年2月批準了Gefitinib進入臨床[16]。EGFR-TKI無論作為一線還是二、三線治療或維持治療對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）均有效，不僅具有高度的選擇性，能夠特異性地阻斷EGFR核苷酸的結合，還能抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻斷大部分下游信號的轉導，最終抑制腫瘤細胞的生長，從而發揮抗腫瘤效應[17]。但是EGFR-TKI并非對所有患者都有效，一些患者經過一定時間的治療后甚至出現了耐藥現象，有研究顯示這與EGFR基因的二次突變關系密切[18]。因此探討EGFR基因突變與EGFR-TKI獲得性耐藥的關系，有助于了解肺癌靶向藥物的耐藥機制，從而為指導臨床治療提供更有效的方法。

1.2 針對某些特定細胞標志物的單克隆抗體

單克隆抗體（Monoclonal antibody）簡稱單抗（McAb），指由單一B細胞克隆所產生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的特異性抗體。其作用機制一般認為是通過阻斷免疫系統的一種重要的胞漿或受體-配體相互作用，經抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒性作用（CDC）兩種免疫機制實現殺滅腫瘤細胞的目的。研究顯示，有些腫瘤細胞的生長、擴增和分化需要各種生長因子的刺激，而這些生長因子與腫瘤的浸潤、轉移和血管生成有關，單抗可與這些生長因子發生拮抗作用并與其受體結合，使得這些腫瘤細胞因得不到生長因子的刺激而死亡[19]。

用于治療疾病的單抗制品統稱為單抗藥物，抗腫瘤單抗藥物包括抗腫瘤單抗和抗腫瘤單抗偶聯物或稱免疫偶聯物兩大類。人鼠嵌合抗體及人源化抗體和人抗體相關技術的突破和成熟，成功克服了鼠源性抗體在人體中產生HAMA的問題，從而使靶向腫瘤的單抗治療能夠廣泛應用于臨床，而抗體庫的建立和篩選更是使人們可以直接獲得特異性強和親和力高的單克隆抗體[20]。

在過去十年中，單克隆抗體已經實現臨床應用并且成為腫瘤治療的主要藥物。達利珠單抗（Daclizumab）是一種靶向CD25（IL-2Rα）的人源化IgG1單克隆抗體，能消耗轉移性乳腺癌患者的調節性T細胞，用于治療腦膠質瘤、乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病[21]。

易普利姆瑪（Ipilimumab）是一種靶向細胞毒性T細胞抗原-4（CTLA-4）拮抗性抗體，能有效阻滯CTLA-4分子。CTLA-4會影響人體的免疫系統，削弱其殺死癌細胞的能力。易普利姆瑪與CTLA-4結合并阻礙后者與其配體（CD80/ CD86）的相互作用。阻斷CTLA-4可增加T細胞的活化和增殖，從而能有效地激活機體的抗腫瘤免疫反應。FDA已于2011年3月25日批準易普利姆瑪（商標名稱為Yervoy）用于治療晚期黑色素瘤，其臨床研究結果顯示，易普利姆瑪能有效延長晚期黑色素瘤患者的生存時間[22]。

貝伐單抗（Bevacizumab）是一種抗VEGFA的抗體，通過阻止VEGFA結合到它的受體而隔離VEGFA[23]。Ramucirumab（IMC-1121B）是一種能阻斷VEGFR-2的全人IgG1抗體，能夠治療轉移性胃癌，研究顯示其提高了患者的整體存活率，同時延長了無進展生存率[24]。

EM164是人源化的抗類胰島素生長因子受體（IGFIR）抗體，在體外通過IGF-IR抑制信號，延遲體內人胰腺癌和神經母細胞瘤異種移植物的增長[25]。Dalotuzumab（MK-0646）是另一種人源化的IGF-IR抗體[26]，對乳腺癌和肺移植瘤有抗腫瘤療效，目前在臨床試驗中用于治療乳腺癌，肺癌和結腸癌。

1.3 針對某些原癌基因和抑癌基因的治療

B細胞特異性莫洛尼白血病毒插入位點1（bmi-1）是多梳基因家族的一種轉錄抑制因子，目前是一種公認的原癌基因。研究表明，bmi-1基因表達異常與人類多種腫瘤的發生、發展、侵襲、預后等多項病理指標有很高的相關性，不僅能夠促進腫瘤細胞的耐藥、增殖和克隆形成等惡性生物學行為，還可誘導細胞永生化，對腫瘤干細胞的功能和更新起著重要作用。因此，bmi-1基因逐漸成為一種潛在的腫瘤治療靶點[27]。

RNA干擾（RNA interference，RNAi）是指在進化過程中高度保守的、由雙鏈RNA誘發的、同源mRNA高效特異性降解的現象。由于使用RNAi技術可以特異性剔除或關閉特定基因的表達，（長度超過三十的dsRNA會引起干擾素毒性）所以該技術已被廣泛用于探索基因功能和惡性腫瘤的治療領域。研究顯示，通過siRNA技術降低bmi-1基因的表達后，腫瘤的分化、克隆、遷徙與轉移能力隨之減弱，并且能夠導致腫瘤細胞的衰老和凋亡，增加其對細胞毒因子及放療的敏感性[28]。Cao等[29]采用siRNA技術減少HT1080纖維肉瘤中bmi-1的水平，結果不僅抑制了體外腫瘤細胞的增殖，還引起了腫瘤細胞的衰老；Xu等[30]采用類似方法下調人乳腺癌細胞MCF-7中bmi-1的表達后，發現體內外細胞的增殖均受到抑制，細胞周期停滯在G0/G1期，同時還導致了細胞的凋亡。

maspin（mammary serpin）基因，又稱為serpinB5，是一種抑癌基因，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員，能抑制腫瘤細胞生長、侵襲和轉移，促進腫瘤細胞凋亡，影響腫瘤血管生成以及增加化療敏感性，在多種腫瘤細胞中表達減少或缺失，對腫瘤的發生發展及預后有重要作用[31]，可作為潛在的腫瘤治療靶點。

maspin蛋白表達定位及表達量的變化常作為腫瘤發展和預后的重要指標。maspin蛋白在正常前列腺組織中僅表達于細胞核；在癌前病變或早期前列腺癌組織中，細胞質和細胞核均有表達；在低分化或進展期前列腺癌組織中，則低表達甚至不表達[32]。膀胱癌中maspin蛋白陰性表達的患者，其腫瘤進展率和復發率均比陽性表達的患者高，且總體生存時間短[33]，因此，maspin可以用來判斷腫瘤的進展或復發。

研究表明，maspin可以抑制腫瘤細胞的活力和增殖，促進腫瘤細胞凋亡，阻礙腫瘤的發生發展[34]。促進maspin內源性表達或者加入外源性maspin蛋白，均可抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移。有報道認為，maspin表達和血管生成密切相關[35]，其可以抑制新生血管形成。在NSCLC中maspin的水平和微血管密度、血管生成擬態呈負相關[36]，說明maspin具有明顯抑制血管生成的作用。此外，maspin還具有一定的協同化療藥物抗腫瘤的作用。

1.4 磁性藥物載體的靶向治療

隨著納米技術和醫用高分子材料研究的不斷發展，磁性納米微粒作為靶向藥物載體正成為研究的熱門方向。磁性藥物載體具有一定的磁場反應性，可以通過外加磁場準確地靶向病灶部位，提高靶區藥物濃度的同時減輕了對正常組織的損傷。現代生物磁學的研究顯示，磁場亦具有抑制惡性腫瘤生長的作用，與磁性藥物載體聯合應用可發揮協同抗腫瘤作用[37]。

納米技術尤其是磁性納米顆粒作為靶向治療載體研究的不斷發展，為腫瘤治療帶來了新的思路。磁性納米顆粒具有良好的生物相容性和高藥物負載能力，能在外加電磁場中靶向濃聚，可以使治療更加準確化，因此受到越來越廣泛的關注[38]。黃水仙等[39]將20只BALB/c雌性裸鼠接種于人鼻咽癌細胞CNE-2建立鼻咽癌裸鼠移植瘤模型，以腫瘤體積為標準，隨機分成4組，即單純移植瘤對照組、順鉑治療組、載順鉑磁性納米藥物治療組、載順鉑磁件納米藥物聯合靶向治療組，分別進行相應的處理，并利用MRI技術、電鏡檢測、原子吸收光譜和鐵染色檢測改性載順鉑磁性納米藥物（CDDP-MNP）在荷瘤小鼠體內的分布情況。其結果表明，載順鉑磁性納米藥物在體外磁場的引導下能聚集于腫瘤組織，發揮良好的抗腫瘤生物學效應，從而為進一步的靶向治療研究提供實驗數據。李堅[40]等采用自行研制的、具有良好肝靶向性的表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性納米粒（EPI-PBCA-MNPS），作用于移植人肝癌瘤株的裸鼠模型，并加磁場于腫瘤區，觀察EPI-PBCAMNPS對移植性肝癌的作用。其研究結果表明，EPI-PBCAMNPS磁性納米粒在外加磁場的作用下，能夠有效抑制人肝癌動物模型的移植瘤，顯示出了良好的靶向治療效應，從而為不能手術切除的肝臟惡性腫瘤提供了新的治療方法。

2 存在的問題及展望

腫瘤靶向治療在短短幾年內得到迅速發展，但從臨床角度看，靶向治療目前剛剛開始應用，還處于入門階段。盡管它很有潛力，但并不能代替手術、化療和放療等傳統的腫瘤治療方法。雖然腫瘤靶向治療已經取得了一定的突破，但仍面臨許多問題。以單抗為例，盡管單抗藥物在體內具有較好的靶向性，能與腫瘤細胞特異性結合，并顯示出選擇性殺傷作用，而且比相應的游離藥物具有更高的療效或顯示較低的毒性，但是其臨床應用結果卻不理想。為解決單抗靶向藥物應用中的問題和障礙，今后應在抗體的人源化、雙特異性抗體、尋找新的分子靶點、偶聯物分子的小型化、單抗藥物的高效化等方面進行集中研究。又如磁性藥物，盡管其靶向治療腫瘤的安全性和有效性較好，但若要廣泛應用于臨床，也有很多問題尚需解決，比如能否通過改善載體的表面性質以增強其主動靶向性；怎樣提高載體的攜藥率及安全性問題；進一步研究針對不同部位、組織或器官的最佳粒子大小和磁場強度，以及由于腫瘤靶區位置不同而引起的載體分布情況和藥物控釋的問題；如何降低載體的生產成本，簡化生產步驟，為磁性藥物的大規模臨床應用做準備。

隨著現代生物醫學技術的發展，腫瘤靶向治療的研究取得了多項突破，面臨的問題也正逐步解決。靶向治療藥物發展迅速，尤其在納米技術和納米材料的推動之下更顯示出光明的發展前景。相信在可以預見的未來，對腫瘤細胞與組織的靶向治療，對腫瘤患者的個性化治療及對腫瘤干細胞的全面深入了解，一定能為攻克腫瘤難題起到積極的作用。

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Research advances of targeted therapy of cancer

LI Mengfei1TANG Qiusha1CHEN Daozhen2
1.Medical School of Southeast University,Jiangsu Province,Nanjing210009,China;2.Wuxi Maternity and Child Health Care Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，Jiangsu Province,Wuxi214002,China

Cancer is a disease caused by multiple factors,which must be considered the treatment mechanism from many aspects.The continuous development of medicine and its related fields,especially molecular biology technology, make people have a further understanding about the pathogenesis of tumor and carry on the corresponding treatments, it is the tumor targeted therapy.Tumor targeted therapy is in the cell and molecular level that people use certain specific carriers,drugs or other active substances to selectively transport them to the tumor site,restricting treatment or drug effect as far as possible within a specific target cell,tissue or organ,kill tumor cells specifically and will not affect the normal cells,tissues or organ function.It’s a way to improve curative effects and reduce side effects.This article is to make a review on the development present situation of tumor targeted therapy,the targets and mechanism,existing problems and development prospect.

Tumor targeted therapy;Targets;Mechanism

R730.5

A

1673-7210（2014）09（a）-0165-04

2014-05-04本文編輯：蘇暢）

國家自然科學基金資助項目（編號81271635，81372480），江蘇省醫學重點人才培養項目（編號RC2011033）。

▲共同通訊作者