早期McArdle病1例報告

劉志軍， 張小榮， 楊瑞龍， 李妍怡

臨床上肌糖原累積病易誤診為重癥肌無力、肌營養不良、多發性肌炎、脂質累積性肌病、線粒體肌病、甲狀腺功能減低相關肌病等。本文通過分析1例McArdle病(糖原累積病Ⅴ型)的臨床、電生理和病理特點，討論早期McArdle病的診治。

1 臨床資料

患者，男性，30歲。因雙下肢無力1 m余，于2013年5月2日入院。近1 m來雙下肢漸感無力，走路不穩，上下樓梯費力，活動后有肌肉酸痛感，入院時下蹲后不能站起。無明顯晨輕暮重現象，無肌肉痙攣和異常尿色。家族中無類似患者。入院查體:T36.6 ℃，P86次/min，R 19次/min，BP 115/75 mmHg。意識清楚，高級神經活動正常。顱神經無陽性體征。四肢無肌肉萎縮和肥大，四肢肌張力正常，雙上肢肌力Ⅴ級，雙下肢近端肌力Ⅲ-Ⅳ級、遠端肌力Ⅴ級，雙下肢肌肉有壓痛。無深淺感覺減退，四肢腱反射未引出，病理征陰性。生化、三大常規、血沉、抗“O”、類風濕因子、C-反應蛋白、甲狀腺素、胸部正位片、心電圖和彩超均正常，抗中性粒細胞胞漿抗體及抗腎小球基底膜抗體陰性。新斯的明試驗陰性。乳酸檢測:第一次活動10 min后3.4 mmol/L，休息10 min 后2.1 mmol/L;第二次活動 10 min 后 8.6 mmol/L，休息10 min后2.0 mmol/L。四肢肌電圖正常，雙側腋神經MCV潛伏期正常，雙側腓總、脛神經MCV正常，腓腸肌重復電刺激(RNS)(1、3、5、10、20 Hz)波幅呈遞減性現象(可疑陽性)(見圖1)。股直肌病理檢查:(1)光鏡鏡下見部分區域肌纖維間質水腫，橫紋清晰，少數細胞核肥大、內移，部分肌纖維變細(見圖2);(2)電鏡見肌纖維的肌膜明顯增厚，與肌纖維剝離，肌膜呈波紋狀。肌膜下可見大量的糖原顆粒及線粒體聚集。肌原纖維斷裂，肌節缺失，由糖原顆粒及線粒體填充，形成較大面積的肌溶灶。肌質網擴張。肌原纖維間隙增寬。肌原纖維間及肌絲間可見大量的糖原顆粒(見圖3)。診斷:McArdle 病。予以 Vitamin B6(20 mg，tid，po)、輔酶 Q10(5 mg，tid，po)等治療，4 m后復診，病情好轉，下蹲后可站起。復查肌酶、肌電圖正常，腓腸肌重復電刺激波幅仍呈遞減(＜50%)。

2 討論

圖1 腓腸肌重復電刺激波幅呈遞減性現象(可疑陽性)

圖2 光鏡下見部分區域肌纖維間質水腫，橫紋清晰，少數細胞核肥大、內移，部分肌纖維變細，無炎性改變。HE染色×400

圖3 電鏡下可見肌原纖維間及肌絲間可見大量的糖原顆粒鋨酸染色

糖原累積病(glycogenosis)是一組由于與糖原代謝有關的酶或轉運體缺陷引起機體能量代謝障礙和糖原異常堆積的疾病［1］。根據代謝過程中不同酶或轉運體的缺陷，糖原累積病可分為16種。由于組織分布的特異性，6-葡萄糖磷酸酶缺乏癥和肝磷酸化酶缺乏癥不影響肌肉，而肌肉磷酸化酶缺乏癥(糖原累積病Ⅴ型或McArdle病)及肌肉磷酸果糖激酶缺乏癥(糖原累積病Ⅶ型或Tarui病)僅累及肌肉，臨床表現頗相似。其余則可影響肝、腎、心臟、周圍神經、肌肉等多個組織和器官。McArdle病主要由于骨骼肌內磷酸化酶缺乏，磷酸化酶作用于葡萄糖主鏈和還原端，分解α-1，4糖苷鍵，生成自由葡萄糖分子，缺乏造成糖原在肌細胞內堆積而致病。本病是一組常染色體隱性遺傳病，基因定位于染色體11q13，約半數以上的患者有陽性家族史，且以男性多見［2］。多發病于20～30歲，發展較慢，偏良性病程，一般患者生存期不受影響。臨床有以下特點:(1)運動后1～2 min內肌肉易疲勞，不能耐受，尤其在劇烈運動或持續性中高強度運動后，如跑步、爬山、提重物等［3］。(2)運動后出現肌強直、肌痙攣或肌痛。多由劇烈運動引起，但不同個體引起癥狀的運動強度有差異。肌肉強直或痙攣在休息或按摩后可以緩解，而疼痛持續的時間可能為幾小時甚至轉變為持續性。(3)劇烈運動后可能出現肌紅蛋白尿，尿呈茶色或可樂色，常伴有血清磷酸肌酸激酶(CK)水平急劇升高，可達到正常值的100倍以上。嚴重時可引起腎功能衰竭。(4)繼減現象。部分患者在運動出現肌痛后稍作休息或補充一定的葡萄，糖再運動時，對運動的耐受性將有所提高。(5)隨著病情進展，可出現進行性肌無力、肌萎縮，累及抬頭肌、呼吸肌等。約93%的患者有血清CK水平不同程度升高，在運動后尤為明顯。肌電圖可以是正常或肌源性損害。肌肉活檢光鏡下可見肌纖維大小不一、排列紊亂、有核內移、肌細胞再生壞死等非特異性肌源性損害表現。較有特征性的改變為肌膜下空泡，過碘酸希夫(PAS)染色(+)，提示空泡為堆積的糖原，但也有一些病例的肌肉活檢，常規染色均為陰性。電鏡下該病可表現為肌纖維間和肌膜下有大量的糖原聚集，肌纖維受擠壓。最終診斷要依賴于肌肉磷酸化酶的組織化學染色或肌肉組織該酶的生物活性測定。肌肉磷酸化酶染色保存時間短(1～2 h)，一般需在染色后立即進行讀片并與正常肌肉染色進行對照［4］。肌肉磷酸化酶的生化活性檢測方法和具體正常值目前尚無明確的統一標準。基因學診斷McArdle病臨床仍較困難。歐美最常見的基因突變位點為R49X［1］，亞洲人群以日本的相關報道較多，以708/709 bp的缺失最常見［5］。但至今未發現突變位點與臨床表型的相關性。因此，肌糖原累積病的診斷應綜合臨床病史和癥狀、輔助檢查、肌肉活檢及生化檢查確診，其中肌肉活檢肌酶組化及電鏡檢測對于該病的確診具有重要的價值。目前沒有治療McArdle病的有效藥物。但自Haller等［6］發現McArdle病患者肌肉組織中Vitamin B6水平降低，有學者予以Vitamin B6治療，患者肌無力癥狀改善［7，8］。提示Vitamin B6可治療McArdle病。

本病例特點:(1)男性，30歲，病程短，發病1 m就診。(2)臨床突出表現為進行性雙下肢近端無力，伴活動后肌肉酸痛。(3)CK和肌電圖正常，但腓腸肌重復電刺激波幅呈遞減性現象，未超過50%。(4)肌肉活檢提示糖原貯積病。(5)Vitamin B6治療有效。盡管因條件所限未進行肌肉磷酸化酶的組織化學染色和該酶的生物活性測定，本病例排除了重癥肌無力、肌營養不良、多發性肌炎、脂質累積性肌病、線粒體肌病、甲狀腺功能減低相關肌病等，也沒有發現肝、腎、心臟、周圍神經病變，結合上述McArdle病特點，在發病早期診斷為McArdle病。及時予以Vitamin B6治療，病情好轉。另外，在與重癥肌無力鑒別診斷時，發現本例患者腓腸肌重復電刺激波幅呈遞減性現象，但未超過50%。國內外文獻無類似文獻報道。

綜上所述，作者有以下體會:(1)McArdle病發病早期可能只表現為肌無力和活動后肌痛，而不出現肌強直和肌痙攣、肌紅蛋白尿等，CK和肌電圖正常，不易與其他肌病鑒別。但肌活檢電鏡下可發現糖原沉積，為早期診斷提供線索，應及早進行肌活檢。(2)重復電刺激波幅呈遞減性現象是否普遍存在于包括肌糖原累積病的代謝性肌病中，機制是什么，值得進一步探討。(3)在無條件進行肌肉磷酸化酶的組織化學染色和該酶的生物活性測定確診McArdle病時，Vitamin B6試驗性治療可作為鑒別手段。

［1］Mommaerts WF，Illingworth B，Pearson CM，et al.A functional disorder of muscle associatiated with the absence of phosphorylase［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1959，459(6):791-797.

［2］Dimaur S，Andreu AL，Bruno C，et al.Myophosphorylase deficiency(glycogenosis type V，McArdle disease)［J］.Curr Mol Med，2002，2(2):189-196.

［3］Roach RJ.Glycogen and its metabolism［J］.Curr Mol Med，2002，2(2):101-120.

［4］Timothy PD，James W，Lydia L，et al.Neuropathology techniques［M］.A Hodder Arndd Publication，Lancashire Teching Hospitals NHSTrust，UK，2003.214-221.

［5］El-Schahawi M，Tsujino S，Shanske S，et al.Diagnosis of McArdle’s disease by molecular genetic analysis of blood［J］.Neurology，1996，47(2):579-580.

［6］Haller R，Dempsey W，Feit H，et al.Low muscle levels of pyridoxine in McArdle’s syndrome［J］.Am J Med，1983，74(2):217-220.

［7］Phoenix J，Hopkins P，Bartram C，et al.Effect of vitamin B6 supplementation in McArdle’s disease:a strategic case study［J］.Neuromuscul Disord，1998，8(3 ～4):210-212.

［8］Rumiko I，Naoki S，Kazuhiro K，et al.A case of McArdle disease:efficacy of vitamin B6 on fatigability and impaired glycogenolysis［J］.Intern Med，2010，49(15):1623-1625.