腎交感神經(jīng)消融術(shù)：一種治療頑固性高血壓的新型方式

林非霏

本刊編輯部，北京 100022

0 前言

高血壓是一個日益嚴峻的國際性公眾健康問題，也是影響心血管發(fā)病率和死亡率的首要因素[1-2]。交感神經(jīng)曾一度被認為是高血壓發(fā)病的重要因素。20世紀50年代，外科交感神經(jīng)切除術(shù)一度用于治療惡性高血壓。該手術(shù)的出現(xiàn)突破了當時高血壓治療手段匱乏的局面，它能夠持續(xù)降壓，特別是對嚴重高血壓患者，也能起到有效控制血壓的效果，但由于切除的交感神經(jīng)中包括腹腔內(nèi)臟交感神經(jīng)，易引起體位性低血壓、性功能障礙等嚴重并發(fā)癥。因此，該方法逐漸被藥物治療代替。目前，高血壓主要通過包括幾種有效抗壓成分的藥理方式來進行治療，從而避免內(nèi)臟神經(jīng)及交感神經(jīng)切除術(shù)帶來的不良反應，如直立性低血壓、陽痿、尿失禁等。近些年來，臨床上出現(xiàn)了一種新型、微創(chuàng)式導管介導的腎臟交感神經(jīng)射頻消融術(shù)，在耐藥性高血壓手術(shù)中，可以到達腎交感神經(jīng)的手術(shù)位置，抑制去甲腎上腺素分泌及肌交感神經(jīng)興奮，減緩交感神經(jīng)緊張，從而減少相關(guān)不良反應。大量臨床試驗證明，腎交感神經(jīng)切除術(shù)可以有效降低血壓，且降壓效果可持續(xù)3年。本文將概述腎交感神經(jīng)與高血壓的關(guān)系，介紹去除腎交感神經(jīng)支配術(shù)（Renal Sympathetic Denervation， RSD）治療高血壓的歷史與現(xiàn)狀。

1 腎交感神經(jīng)系統(tǒng)與高血壓的聯(lián)系

大量證據(jù)表明，腎臟交感傳入和傳出神經(jīng)在高血壓的發(fā)生及發(fā)展中起重要調(diào)節(jié)作用[3-5]。在不同器官中，交感神經(jīng)系統(tǒng)的區(qū)域化和優(yōu)先激活會改變其交感活性。在頑固性高血壓中，腎交感神經(jīng)要比其他器官交感神經(jīng)的影響更大。如交感神經(jīng)激活時，腎血管床要比其他器官產(chǎn)生的活性更強。腎臟的自主控制多是交感性的，腎神經(jīng)沿著腎主動脈進入腎門，傳入及傳出腎神經(jīng)纖維與腎動脈壁十分接近。圖1是傳入傳出神經(jīng)激活對生理影響的示意圖。

圖1 激活腎交感傳入傳出神經(jīng)的生理效果示意圖（摘自Yonghong Huan等，Clinical Cardiology，2013）

傳出腎交感神經(jīng)起源于節(jié)后交感神經(jīng)，并通過密集纖維網(wǎng)絡與腎脈管系統(tǒng)、腎小管及腎小球旁器連接，將中樞交感神經(jīng)傳入腎臟。傳出神經(jīng)活性大小與幾種因素相關(guān)，如中樞交感神經(jīng)流、迷走神經(jīng)緊張及腎腎反射。傳出腎交感神經(jīng)激活可促進去甲腎上腺素釋放、血管收縮，增強腎素活性，促進水、鈉重吸收。

傳出腎交感神經(jīng)屬于感覺神經(jīng)，其細胞體位于同側(cè)背根神經(jīng)節(jié)。它們通過傳遞從腎間質(zhì)的化學感受器和腎骨盆壁的機械感受器到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感受信息來調(diào)節(jié)中樞交感神經(jīng)流。包括缺血、低氧等腎損傷的傳出交感神經(jīng)激活，可刺激腦交感神經(jīng)中心，激活流向腎臟及其他心血管控制的器官的中樞交感神經(jīng)，引起高血壓。

雖然腎交感神經(jīng)的血壓調(diào)節(jié)機制還存在一定爭議，但腎交感神經(jīng)通過鈉鹽平衡、腎素、外周血管調(diào)節(jié)血壓，可長期調(diào)控血壓已得到證實[6-12]。抑制交感神經(jīng)也可有效治療高血壓。但這些都只是初期研究，未來還需要更多的大量研究對其加以證實。

2 腎交感神經(jīng)消融術(shù)發(fā)展歷程

交感神經(jīng)切除術(shù)最早出現(xiàn)在1937年，Peet等采用膈上內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)治療高血壓[13]。后來，Grimson通過切除交感神經(jīng)節(jié)到腎臟節(jié)后纖維來降壓[14]。20世紀40～50年代，腎交感神經(jīng)切除術(shù)被用于治療重癥或有合并癥的高血壓患者，但死亡率較高，且出現(xiàn)了嚴重的體位性低血壓、尿失禁、性功能障礙、過度出汗等副作用，有效率僅有50%[15]。在隨后的60年代，隨著良好有效性及耐受性抗血壓藥物的出現(xiàn)，用于高血壓和相關(guān)心血管疾病的腎交感神經(jīng)切除術(shù)及內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)已被淘汰。

近年來出現(xiàn)的腎交感神經(jīng)導管消融術(shù)，基于腎神經(jīng)沿著腎主動脈壁進入腎門這一事實，通過靶向性的瞄準雙側(cè)腎神經(jīng)，以此避免傳統(tǒng)腎交感神經(jīng)消融術(shù)引起的不良反應。Schlaich等第一個在人體內(nèi)采用導管射頻消融方法成功的行腎臟去神經(jīng)支配的治療[16]。該方法可以減低交感活性，減少腎素的釋放，并抑制中樞交感神經(jīng)的輸出作用。

Krum等于2007年首次將RSD技術(shù)應用在臨床手術(shù)中，證實腎交感神經(jīng)消融術(shù)可持續(xù)有效降低頑固性高血壓[17]。近期出現(xiàn)一項新型RSD研究[18]，該研究克服了Krum實驗中的樣本量較小、未設立對照組等缺點，將106例基礎(chǔ)收縮壓＞160 mmHg的患者分為實驗組（52例）和對照組（54例），實驗組接受RSD并維持之前藥物治療，對照組繼續(xù)采用之前藥物治療，無RSD。觀察6個月后變化，實驗組的收縮壓/舒張壓比基礎(chǔ)血壓（178/96 mmHg）下降 32/12mmHg（P<0.0001），對照組較基礎(chǔ)血壓（178/97 mmHg）改變了1/0 mmHg（收縮壓=0.77，舒張壓=0.83）。且術(shù)后無RSD并發(fā)癥出現(xiàn)，證明RSD治療高血壓切實可行。

這些臨床試驗證明，腎動脈神經(jīng)導管消融術(shù)對治療頑固性高血壓具有良好的有效性、安全性及耐受性。

3 腎交感神經(jīng)消融術(shù)簡介

3.1 工作原理

近期出現(xiàn)的腎交感神經(jīng)射頻消融術(shù)是一種非外科手術(shù)方法，由于腎動脈交感傳入及傳出神經(jīng)位于腎動脈壁附近位置，因此采用介入方法，使導管從股動脈進入雙側(cè)腎動脈，將高頻能量轉(zhuǎn)化為熱量穿透腎血管壁，從而毀壞血管外的腎神經(jīng)，達到微創(chuàng)治療高血壓的目的，見圖2。該消融微創(chuàng)術(shù)操作時間短且傷口易愈合。導管系統(tǒng)可以在消融過程中監(jiān)控導管尖端溫度和阻抗，來有效改變射頻能量；同時，該方法只針對腎動脈的交感神經(jīng)，對其他部位如腹部、下肢、盆部的神經(jīng)系統(tǒng)無任何影響，從而避免傳統(tǒng)交感神經(jīng)切除術(shù)的不良反應。

圖2 經(jīng)導管腎臟交感神經(jīng)消融術(shù)作用原理及示意圖（摘自Henry K等，European Heart Journal，2011）

多項腎消融實驗證明，阻斷交感神經(jīng)可以降低血壓，對靶器官有一定保護作用，且其降壓效果明顯，系統(tǒng)副作用小。表1總結(jié)了一些腎動脈導管消融術(shù)降低高血壓的實驗結(jié)果[17-19]，這些數(shù)據(jù)均為腎動脈交感神經(jīng)消融術(shù)治療高血壓提供了一定參考。

3.2 分類及簡介

3.2.1 射頻消融術(shù)

射頻消融術(shù)為目前主要用于治療頑固性高血壓的方式，目前已出現(xiàn)的系統(tǒng)包括Symplicity系統(tǒng)、EnlighHTN系統(tǒng)、OneShot系統(tǒng)、Paradise系統(tǒng)[20]、V2系統(tǒng)[21]等，本文主要介紹前3種系統(tǒng)。

表1 腎動脈導管消融術(shù)降低高血壓的相關(guān)實驗

（1）Symplicity系統(tǒng)（Medtronic Ardian公司，圖 3）[22]是治療頑固性高血壓較成熟的腎交感神經(jīng)消融術(shù)操作系統(tǒng)，已通過歐盟CE認證，用于選擇性或連續(xù)性雙側(cè)腎動脈交感神經(jīng)導管消融術(shù)，它由6F射頻導管、電力電纜和射頻發(fā)生器組成，尖端是鉑金屬的不透X線離散電極。通過一個自動低功率射頻發(fā)射器和一個一次性射頻導管在雙側(cè)腎動脈處聚焦5～8 W的低頻能量。在對病人進行抗凝和局麻后，通過X線精確定位和阻抗監(jiān)控把導管插入腎動脈壁，射頻消融持續(xù)約2 min，消融結(jié)束后導管回撤5 mm，每側(cè)消融4～6個部位即可損傷腎動脈交感神經(jīng)，旋轉(zhuǎn)導管頭部以確保每次消融位置不同。

評估腎交感神經(jīng)消融術(shù)治療頑固性高血壓的安全性及有效性實驗表明，RSD的并發(fā)癥很少。基于Symplicity研究的153人中，4例出現(xiàn)急性并發(fā)癥，1例腎動脈夾層，3例股動脈假性動脈瘤；2例分別為心肌梗死和猝死綜合征并在隨訪期間死亡，且排除了導管消融的可能性。該研究中明顯并發(fā)癥是股動脈假性動脈瘤和低血壓[23]。術(shù)后觀察腎功能穩(wěn)定，無平均腎小球過濾率下降。

另外，由于腫瘤、左心房等身體部位的射頻消融會引起機體組織纖維化，理論上腎交感神經(jīng)消融術(shù)也會在腎動脈壁處出現(xiàn)纖維化疤痕，可能會導致動脈狹窄或動脈瘤。但腎消融手術(shù)所需能量要遠低于前者，其潛在風險會降低。在Symplicity HTN1的研究中，對18個病人進行消融，14～30天后造影未見腎動脈狹窄，6個月后也未見明顯狹窄，僅1例出現(xiàn)進展性動脈粥樣硬化，無需進行治療。該手術(shù)風險程度主要取決于病例選擇的合適度及醫(yī)生的臨床經(jīng)驗，還沒有確切的證據(jù)證明腎交感神經(jīng)消融術(shù)會引起腎動脈狹窄。

歐美等發(fā)達國家已于21世紀初將此法應用于臨床中，并取得顯著效果。2011年，國內(nèi)有幾家醫(yī)院采用心臟射頻消融術(shù)實施RSD，結(jié)果顯示它的放點面積大，易引起并發(fā)癥，不適合臨床使用。2012年國家心血管病中心阜外醫(yī)院在國內(nèi)首先引進Symplicity系統(tǒng)并對4位頑固性患者實施臨床手術(shù)，4位患者均取得理想手術(shù)效果，也為中國治療頑固性高血壓提供了新的治療方式[24]。

圖3 Symplicity導管系統(tǒng)

（2）EnlighHTN系統(tǒng)多電極腎導管消融系統(tǒng)（ST Jude生產(chǎn)，圖4）于2012年通過歐盟認證，由射頻導管、射頻消融發(fā)生器、射頻導引管組成，射頻導管長115 cm。尖端為光滑錐形鎳鈦合金，遠端包括4根射頻電極，每個電機消融時間為90 s，可達到快速治療效果，與Symplicity系統(tǒng)相似。

圖4 EnlighHTN系統(tǒng)

經(jīng)ST Jude公司進行的EngligHTN-I無對照觀察性研究[25]和一項500例樣本非隨機單隊列EngligHTN-Ⅱ[26]研究表明，EnlighHTN系統(tǒng)術(shù)后6個月內(nèi)療效可觀，手術(shù)操作方便，易達到腎動脈內(nèi)，但消融時間長、操作復雜等問題仍存在，需進一步解決。

（3）OneShot腎交感神經(jīng)消融系統(tǒng)（Covidien(NYSE:COV)生產(chǎn)，圖5）于2012年通過歐盟認證，是一種基于球囊導管的治療頑固性高血壓的新型沖洗射頻系統(tǒng)，用于消融腎動脈血管外壁的腎交感神經(jīng)。系統(tǒng)包括灌注射頻球囊導管（OTW系統(tǒng)）及射頻發(fā)生器（RFG，觸摸型）。球囊導管中通過0.014 in導絲，遠端連接一個1 atm的氣體球囊，球囊上有8個小孔，便于形成更大更深的消融區(qū)域，表面纏繞消融電極，也可進行單點消融。射頻發(fā)生器可顯示教學信息及程序反饋，內(nèi)置生理鹽水灌注泵。球囊出現(xiàn)壓力過大、溫度過高、阻抗等故障時，射頻發(fā)生器會報警，觸發(fā)自動關(guān)機系統(tǒng)保證手術(shù)安全性。

圖5 oneshot系統(tǒng)示意圖

Oneshot系統(tǒng)操作簡單，與其他射頻系統(tǒng)相比手術(shù)時間更短，目前Covidien正在進行更大樣本量、更長時間的RAPID研究[27]（包括50例樣本，長達3年）來評估其治療頑固性高血壓的有效性及安全性。

3.2.2 超聲技術(shù)

利用高頻超聲波加熱周圍軟組織引起局部溫度升高損傷深部神經(jīng)來實現(xiàn)阻滯腎神經(jīng)的目的。

3.2.3 化學消融術(shù)

利用微導管注射某種化學藥物阻斷局部神經(jīng)。如“Bullfrog”微注射單硫酸呱乙啶導管（Mercator MedSystems公司）將一根直徑130 μm的注射針通過保護性球囊送入腎動脈內(nèi)的特定位置處，球囊擴張，可使注射針刺向外膜，藥物注射到外膜的腎交感神經(jīng)，從而將其毀壞。該技術(shù)在動物實驗中獲得良好的有效性和安全性，但由于它還處于臨床前期研究中，屬于新型的技術(shù)，后期仍有很多問題需要考證，但初期實驗證明，它可達到與Symplicity系統(tǒng)相似的治療效果。

3.3 除降壓外的臨床研究

腎交感神經(jīng)消融術(shù)作為一種可治療頑固性高血壓的新技術(shù)，除可以有效、穩(wěn)定降低血壓，改善血糖代謝、胰島素抵抗即保護受損腎臟外，對其他伴有交感神經(jīng)過度激活的疾病也有治療效果，如心力衰竭、慢性腎臟疾病、糖代謝異常、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等。本文主要介紹心力衰竭、慢性腎臟疾病的臨床研究。

3.3.1 心力衰竭

心力衰竭時會出現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活和容量的超負荷。由于腎交感神經(jīng)傳出神經(jīng)會導致腎素釋放、水鈉潴留、腎血流量下降；傳入神經(jīng)會增加外周阻力導致左心室重構(gòu)，對心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展有嚴重影響。2009年Krum提出腎動脈交感神經(jīng)消融術(shù)可以阻斷腎交感神經(jīng)的傳入及傳出神經(jīng)，這可能會改善心力衰竭的情況[17]。目前針對心力衰竭的腎動脈消融術(shù)的臨床研究正在進行中，幸運的是，還未出現(xiàn)阻斷腎交感神經(jīng)后的血壓下降現(xiàn)象（心力衰竭病人由于藥物或其他治療的原因容易血壓偏低），具體能否真正改善患者心室射血及預后還需進一步研究觀察。

3.3.2 慢性腎臟疾病

慢性腎臟疾病患者常會出現(xiàn)血壓升高，而血壓升高又會引發(fā)腎臟疾病的惡化及心血管疾病。現(xiàn)已有研究證明在腎臟疾病早期交感神經(jīng)的活化會影響腎臟疾病的進展[28]，腎交感神經(jīng)消融術(shù)可減弱交感神經(jīng)的活性，降低血壓，改善腎功能[29]。近期的動物實驗證實，腎臟交感神經(jīng)消融術(shù)可以降低腎臟中兒茶酚胺的含量，減少尿蛋白釋放。對15例3～4期的慢性腎臟疾病（腎小球濾過率＜45 ml/（min·1.73m2））伴頑固性高血壓患者進行消融術(shù)，術(shù)后1、3、6個月血壓分別降低34/14、25/11、32/15、33/19 mmHg，腎功能無明顯變化。對于終末期腎病患者，該手術(shù)被一些研究證實可顯著降低血壓，但該手術(shù)是否可以降低高危人群心血管風險事件的發(fā)生率未能得出確切的結(jié)論。

4 不足及展望

日前眾多研究都已證實腎交感神經(jīng)消融術(shù)在高血壓治療中的重要地位，而Krum等和Esler等將其成功地運用到頑固性高血壓中，使其可能成為一種降壓的新方式。但在現(xiàn)期臨床研究中，還存在一些不足[17-18]：① 樣本量不足，其有效性及安全性還需更多的實驗進行證實；② 頑固性高血壓還未進行分組觀察治療；③ 隨訪時間太短，僅為1年，缺乏長期數(shù)據(jù)；④ 篩選頑固性高血壓不標準，無法排除如急性型高血壓等類型。這些都需要在將來的研究中得到改善，另外腎交感神經(jīng)消融術(shù)的適應癥、手術(shù)范圍、手術(shù)禁忌癥等，也需進一步研究。若其安全性和有效性可以在將來的研究得到證實，腎交感神經(jīng)消融術(shù)將勢必成為治療高血壓的中堅技術(shù)。

腎動脈交感神經(jīng)消融術(shù)的研究已擴展到代謝綜合征、心力衰竭、腎功能不全與糖尿腎病等方面，例如，已初步證實腎動脈消融對胰島素抵抗等有幫助[30]，但手術(shù)的遠期利益及風險還需進一步評估，并未得到多數(shù)學者的支持。

綜上所述，腎交感神經(jīng)消融術(shù)在頑固性高血壓治療中的效果已初步得到認可，但還需進行進一步地隨訪等遠期預后來證實其長期有效性及安全性，另外還需更進一步地驗證該療法對交感神經(jīng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用。

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