嗅球容積測定對早期帕金森病的診斷價值

俱西馳，王 偉，屈秋民，張 明，吳 謙，羅國剛，金晨旺，宋文峰

(1西安交通大學醫學院第一附屬醫院神經內科，西安 710061;2陜西省人民醫院預防保健科;3西安交通大學醫學院第一附屬醫院影像科;4西安交通大學醫學院流行病學教研室;*通訊作者，E-mail:908371001@qq.com)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是僅次于老年性癡呆的第二大神經退行性疾病。帕金森病的核心運動癥狀包括震顫、強直、行動遲緩和姿勢異常，然而，非多巴胺能系統癥狀對患者的功能和生活質量影響更為明顯，包括嗅覺障礙、認知功能損害、神經精神癥狀、自主神經功能失調、睡眠障礙等［1］。嗅覺障礙被認為是早期帕金森病的一個主要臨床癥狀，通常早于運動癥狀之前數月，甚至數年出現［2］。有尸檢結果報道，帕金森病患者嗅球中神經元數目顯著減少［3，4］，而在 50－80歲的健康老年人中，嗅球和嗅束的容積保持相對穩定［5］。帕金森病患者，路易小體沉積為其主要的病理改變，有文獻已經充分證實，帕金森病相關的病理變化，如路易小體，當被發現沉積于黑質時，嗅球部位也會發現明顯變化［6］。但是關于PD患者嗅球的影像學改變尚無報道。為此，本研究應用磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)測量PD患者嗅球容積，了解PD患者嗅球容積的變化，分析嗅球容積與PD的關系，探討MRI測量嗅球容積在PD早期診斷中的可能性。

1 對象和方法

1.1 對象

病例組來源于西安交通大學醫學院第一附屬醫院神經內科帕金森病專病門診就診的未經任何治療的早期原發性PD患者，PD組均符合2009年中華醫學會神經病學分會運動障礙及帕金森病學組的診斷標準，存在運動減少及至少下列特征之一:肌肉僵直、靜止性震顫或姿勢不穩。排除標準:明確的腦卒中、腦外傷和腦炎史;發病前曾應用抗精神藥物、多巴胺耗竭藥或明確神經毒素接觸史。正常對照來源于西安交通大學醫學院第一附屬醫院體檢中心健康檢查者中的無其他系統疾病的正常老年人。選擇年齡與PD組接近者作為正常對照。PD組和正常對照組各18例，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

所有PD患者均測定UPDRSⅢ量表，按Hoehn-Yahr分期為1期。全部研究對象應用MRI測量嗅球容積。為了盡量減少醫師的主觀偏見，操作者不知其為患者或正常對照，容積測定由2位具有豐富經驗的放射科醫師分別進行，然后取其平均值作為結果。

MRI測量嗅球容積方法:應用3D快速回波序列(MP-RAGE)行冠狀面 T1WI(TR 10 ms，TE 4 ms)掃描，從胼胝體嘴側到尾側分別采集126次嗅球的冠狀切面圖像，矩陣為256×256，分辨率為0.98 mm×0.98 mm×1.80 mm，采集完成后，傳到后臺工作站，分別行冠狀位二維及三維重建，進行嗅球容積測定。

1.3 統計學分析

采用SPSS 17.0 for Windows進行統計學處理。計量資料采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

本研究共入選PD患者和正常對照各18例，兩組在性別、年齡方面無統計學差異(P＞0.05，見表1)。

表1 PD組與正常對照組一般情況比較Table 1 Comparison of general data between PD groupand normal control group

2.2 嗅球容積

PD組嗅球容積明顯小于正常對照組，兩組間差異有統計學意義(見表2)。PD組左右兩側嗅球容積比較，左側小于右側，差異有統計學意義(見表3);而正常對照組左右兩側嗅球容積比較，差異無統計學意義。

表2 PD組與對照組嗅球容積水平比較Table 2 Comparison of olfactory bulb volume between PD group and normal control group

表3 PD組和正常對照組左右兩側嗅球容積水平比較Table 3 Comparison of olfactory bulb volume between the left side and the right side in PD group and normal control group

3 討論

帕金森病屬于神經系統變性疾病，起病多隱匿，早期臨床表現多不典型，容易被誤認為其他疾病，往往出現典型癥狀時已到疾病中晚期，從而錯過了最佳的治療時機，已無法有效逆轉疾病的進程，而單純根據臨床指標進行PD早期診斷的誤診率較高［7］。因此，早期診斷和早期干預已成為PD防治的關鍵。

近些年來大量的研究證據顯示非多巴胺能系統癥狀不但與運動癥狀共同構成帕金森病癥狀的整體，而且在疾病中占據更為重要的地位［8］。許多神經病理學研究已經證明，嗅覺系統是帕金森病最早累及的腦區［6］。這些與病理生理研究結果相關的數據顯示早期PD患者有嗅球容積縮小。有研究證實PD患者路易小體的沉積有一定的病理改變順序，首先開始于前嗅核及嗅球，接著在舌咽、迷走神經的背側運動核，逐漸通過腦干向中腦發展［9］。

磁共振能提供軟組織的高對比影像，這使得它成為一種能清晰顯示嗅球的方法［10］。我們的研究顯示高分辨率的磁共振(3.0T)能清楚顯示研究對象的嗅球，發現帕金森病患者嗅球縮小。有病理學研究發現，PD患者存在嗅球和嗅束區的神經元減少，可以解釋神經元減少和磁共振嗅球容積縮小之間的關系［3，4］。

同時我們的研究還發現，PD患者左側嗅球容積顯著小于右側嗅球容積，健康對照組左右兩側嗅球容積無差別。以前發表的文獻中只是報道左右兩側嗅球容積有差別，而且僅在健康老年人中，隨著時間的推移左側嗅球容積縮?。?］。隨著疾病的發展，嗅球容積在神經變性性疾病，如PD中縮減［11］。相對于正常老年人來說，PD患者左側嗅球容積相對縮小明顯可能會成為PD患者的一個鑒別診斷特點。有文獻指出，AD患者左側大腦半球相對于右側大腦半球，其變性率快，也進一步支持在健康老年人中皮層灰質兩側不對稱性的存在［12］。

總之，使用磁共振成像測量嗅球容積為臨床研究PD提供了一種有價值的方法。PD患者的嗅球容積減少和嗅覺障礙有顯著相關性。但是這些發現并不僅局限于帕金森病，其他神經變性疾?。?3］和精神疾?。?4］也存在類似的異常。然而，嗅覺障礙類型對不同類型的帕金森綜合征的病因有鑒別意義［15］。但由于本研究樣本量較小，而且病例和對照入組未采用隨機化的方法，因此，評價MRI測量嗅球容積診斷早期PD的價值可能存在偏倚，有待于進一步研究驗證。

［1］Chaudhuri KR，Yates L，Martinez-Martin P.The non-motor symptom complex of Parkinson’s disease:a comprehensive assessment is essential［J］.Curr Neurol Neurosci Rep，2005，5:275 – 283.

［2］Korten JJ，Meulstee J.Olfactory disturbances in parkinsonism［J］.Clin Neurol Neurosurg，1980，82:113－118.

［3］Hawkes CH，Shephard BC，Daniel SE.Olfactory dysfunction in Parkinson’s disease［J］.Neurol Neurosurg Psychiatry，1997，62:436－446.

［4］Pearce RK，Hawkes CH，Daniel SE.The anterior olfactory nucleus in Parkinson’s disease［J］.Mov Disord，1995，10:283－287.

［5］Yousem DM，Geckle RJ，Bilker WB，etal.Olfactory bulb and tract and temporal lobe volumes.Normative data across decades［J］.Ann N Y Acad Sci，1998，855:546－555.

［6］Braak H，Rub U，Gai WP，etal.Idiopathic Parkinson’s disease:possible routes by which vulnerable neuronal typesmay be subject to neuroinvasion by an unknown pathogen［J］.J Neural Transm，2003，110:517－536.

［7］Halperin I，Morelli M，Korczyn AD，etal.Biomarkers for evaluation of clinical efficacy of multipotential neuroprotective drugs for Alzheimer’s and Parkinson’s diseases［J］.Neurotherapeutics，2009，6(1):128－140.

［8］van der Heeden，Jorine F，etal.Importance of nondopaminergic features in evaluating disease severity of Parkinson disease［J］.Neurology，2014，10:1212－1217.

［9］Braak H，Del Tredici K，Rub U，etal.Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease［J］.Neurobiol Aging，2003，24:197－211.

［10］Abolmaali N，Gudziol V，Hummel T.Pathology of the olfactory Nerve［J］.Neuroimaging Clin N Am，2008，18:233－242.

［11］Winner B，Kohl Z，Gage FH.Neurodegenerative disease and adult neurogenesis［J］.Eur J Neurosci，2011，33:1139－1151.

［12］Thompson PM，Hayashi KM，de Zubicaray G，etal.Dynamics of gray matter loss in Alzheimer’s disease［J］.Neurosci，2003，23:994－1005.

［13］Thomann PA，Dos Santos V，Toro P，etal.Reduced olfactory bulb and tract volume in early Alzheimer’s disease:a MRI study［J］.Neurobiol Aging，2009，30:838－841.

［14］Negoias S，Croy I，Gerber J，etal.Reduced olfactory bulb volume and olfactory sensitivity in patients with acute major depression［J］.Neuroscience，2010，169:415－421.

［15］Katzenschlager R，Zijlmans J，Evans A，etal.Olfactory function distinguishes vascular parkinsonism from Parkinson’s disease［J］.Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75:1749－1752.