Gal—3與急性心肌梗死后心功能的相關性及瑞舒伐他汀的干預作用

李兆欣+翟朝暉+李耀民+郭園園+李臣文

【摘要】 目的：探討Gal-3與急性心肌梗死患者心功能的相關性，及瑞舒伐他汀的治療作用。方法：將60例急性心肌梗死患者隨機分為A組、B組，每組各30例，所有患者接受急診PCI治療，同時應用阿司匹林、氯吡格雷、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑或血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素抑制劑、依諾肝素等藥物。A組口服瑞舒伐他汀10 mg，qn，B組口服瑞舒伐他汀20 mg，qn。患者入院PCI術前，治療后1周、4周測定Gal-3、NT-proBNP濃度。入院治療后24 h、1周、4周測定左室射血分數（LVEF）。結果：（1）治療后1周兩組患者Gal-3水平較PCI術前明顯升高（P<0.05），NT-proBNP水平較PCI術前明顯降低（P<0.05），LVEF較入院24 h升高（P<0.05），兩組比較差異均無統計學意義。（2）治療后4周兩組患者Gal-3、NT-proBNP水平均較治療后1周明顯降低（P<0.05），LVEF較治療后1周明顯升高（P<0.05），B組變化更明顯（P<0.05）。相關性分析表明，Gal-3與NT-proBNP呈正相關（r=0.72，P<0.05），與LVEF呈負相關（r=-0.761，P<0.05）。結論：AMI患者Gal-3水平與心功能變化呈負相關，可以反映AMI患者的心功能情況；長期大劑量口服瑞舒伐他汀可改善心肌梗死后心肌纖維化，改善心功能。

【關鍵詞】 Gal-3； 急性心肌梗死； 心功能； 瑞舒伐他汀

Effects of Rosuvastatin on Cardic Function and the Relationship between Galectin-3 and Cardic function in Patients with Acute Myocardial Infarction/LI Zhao-xin，ZHAI Zhao-hui，LI Yao-min，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（32）：008-011

【Abstract】 Objective：To observe the relationship between Galectin-3 and cardic function and the effect of Rosuvastatin on Galectin-3 and cardic function after acute myocardial infarction（AMI）.Method：60 patients with AMI in our hospital were enrolled. They were randomly divided into group A and group B， with 30 cases in each group. All patients were received percutaneous coronary intervention（PCI）.Patients in group A were orally administrated with 10 mg/qn of rosuvastatin， and group B received 20 mg/qn of Rosuvastatin. The levels of Gal-3，NT-proBNP were measured before PCI and after one week，four weeks；LVEF were measured at 24 h， after PCI one week， four weeks.Result：（1）At one week after PCI， the levels of Gal-3 were increased significantly（P<0.05）， the levels of NT-proBNP were decreased significantly（P<0.05），LVEF were decreased significantly（P<0.05）.There were no differences between two groups（P>0.05）.（2）At four weeks after PCI， compared with one week， the levels of Gal-3 and NT-proBNP were decreased significantly（P<0.05），LVEF were decreased significantly（P<0.05）.Compared with Group A， the changes of Group B were obviously（P<0.05）. The levels of Gal-3 and NT-proBNP in patients with AMI was positively correlated（r=0.72，P<0.05）.The levels of Gal-3 and LVEF in patients with AMI was negative correlated（r=-0.761，P<0.05）.Conclusion：The levels of Gal-3 and cardic function of AMI is negatively correlated.Early use of higer doses of Rosuvastation can significantly improve cardic of the patients in AMI.

【Key words】 Gal-3； Acute myocardial infarction； Cardic function； Rosuvastatin

First-authors address：Weifang Traditional Chinese Medicine Hospital，Weifang 261041，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.32.003

急性心肌梗死（AMI）是引起慢性心力衰竭的重要原因。心肌梗死后梗死區域和非梗死區域均會發生炎癥反應和纖維化，這些變化會惡化心室重構和心功能不全[1]。半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）是心力衰竭的新生標志物，在心室重構及心力衰竭的病理生理過程中起著重要作用[2]。研究發現血液中Gal-3的水平與心力衰竭的發生率、心室重構的發生發展呈正相關[3-4]。本研究通過測定AMI患者Gal-3、血漿腦鈉肽前體（NT-proBNP）、左室射血分數（LVEF）的變化，來探討Gal-3與AMI后心功能的相關性及瑞舒伐他汀的干預作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月-2013年12月在本院急診科住院治療的急性ST段抬高型心肌梗死患者共60例，所有患者發病均在12 h內。將所有患者隨機分為A組、B組，患者均接受急診PCI術，兩組患者在性別、年齡、發病時間、梗死相關動脈及部位、心功能分級、D-B時間、伴隨疾病及用藥等方面比較差異均無統計學意義（P>0.05）。所有入選患者均簽署試驗知情同意書并均符合2010年中華醫學會心血管病學分會制定的《急性心肌梗死診斷和治療指南》中STEMI診斷標準。納入標準：（1）符合AMI的診斷標準；（2）符合AMI急診PCI的標準。排除標準：（1）腦出血、感染性疾病及免疫性疾病；（2）明顯肝腎功能不全；（3）凝血功能異常、對抗凝及他汀藥物治療存在過敏體質及明顯禁忌；（4）嚴重的心臟瓣膜病變及嚴重的先天性心臟病；（5）嚴重心律失常、心源性休克、血容量不足；（6）1個月內服用過抗炎藥和降血脂藥。試驗剔除標準：服藥期間出現肌痛同時肌酸激酶≥正常高限5倍、天門冬酸氨基轉移酶≥正常高限3倍等嚴重不良反應時需停藥。

1.2 方法 所有患者入院后接受急診PCI治療，術前口服負荷劑量阿司匹林及氯吡格雷，術后口服阿司匹林腸溶片、氯吡格雷、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，皮下注射依諾肝素等藥物。A組口服瑞舒伐他汀10 mg，qn，B組口服瑞舒伐他汀20 mg，qn。

所有患者入院后在PCI術前、治療后第1周、4周抽取肘靜脈血，檢測Gal-3、NT-proBNP水平。入院24 h、1周、4周由同一超聲科醫師采用同一臺彩色多普勒超聲診斷儀測定左室射血分數（LVEF）。

1.3 統計學處理 采用SPSS 16.0統計軟件包處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較、組內比較采用單因素方差分析，計數資料采用 字2檢驗，相關分析采用直線相關，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者Gal-3水平比較 兩組患者入院時Gal-3水平差異無統計學意義（P>0.05）；兩組患者治療后1周Gal-3水平較PCI術前明顯升高（P<0.05），兩組間比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后4周Gal-3水平較治療后1周降低，B組降低更明顯（P<0.05）。見表1。

2.2 治療前后兩組患者NT-proBNP水平比較 兩組患者入院時NT-proBNP水平差異無統計學意義（P>0.05）；兩組患者治療后1周NT-proBNP水平較PCI術前明顯降低（P<0.05），兩組間比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后4周NT-proBNP水平較治療后1周降低（P<0.05），B組降低更明顯（P<0.05）。見表2。

表1 治療前后兩組患者Gal-3水平（x±s） ng/mL

*與治療后1周相比，P<0.05；△與A組相比，P<0.05；#與PCI術前相比，P<0.05

表2 治療前后兩組患者NT-proBNP水平（x±s） pg/mL

*與治療后1周相比，P<0.05；△與A組相比，P<0.05；#與PCI術前相比，P<0.05

2.3 治療前后兩組患者LVEF水平比較 兩組患者入院時LVEF水平差異無統計學意義（P>0.05）；兩組患者治療后1周LVEF水平較PCI術前明顯升高（P<0.05），兩組間比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后4周LVEF水平較治療后1周升高（P<0.05），B組升高更明顯（P<0.05）。見表3。

表3 治療前后兩組患者LVEF水平（x±s） %

*與治療后1周相比，P<0.05；△與A組相比，P<0.05；#與PCI術前相比，P<0.05

2.4 Gal-3與NT-proBNP、LVEF的相關性分析 相關性分析提示，Gal-3與NT-pro-BNP呈正相關（r=0.72，P<0.05），與LVEF呈負相關（r=-0.761，P<0.05）。

3 討論

心力衰竭是心血管疾病的終末階段，心室重構是心力衰竭發生與發展的重要病理生理基礎，是心功能逐漸惡化的關鍵，如何減慢或延緩心室重構的進展成為心力衰竭治療的主要方向。BNP、NT-proBNP能很好地反映心功能的情況，因而被應用于診斷心力衰竭、評估心衰治療效果及判斷心衰預后的指標。近年來以BNP為心力衰竭治療靶點的大型臨床試驗結果不樂觀，同時由于BNP和NT-proBNP水平受到性別、年齡、腎功能、感染等多種因素影響，使其診斷心力衰竭的價值有所下降。此外期待特異性的生化指標或與其配合使用來指導患者的治療。Gal-3被認為是心肌細胞纖維化的新型生物標志物[4]，與心力衰竭的病理生理過程有關，是新的心力衰竭標志物。

半乳糖凝集素（Galectins）屬于外源性凝集素家族，Gal-3是半乳糖凝集素家族的重要成員之一，由巨噬細胞激活分泌，在細胞漿、細胞核和細胞外均有表達。Gal-3參與調節細胞增殖、細胞凋亡，介導細胞黏附，參與炎癥反應、纖維化等[5-6]。AMI發生后，大量心肌細胞壞死，大量釋放炎癥因子，誘導巨噬細胞遷移、纖維母細胞活化、成纖維細胞增生，導致心肌纖維化，出現心功能不全。Gal-3可通過促進心臟巨噬細胞浸潤、刺激纖維母細胞活化進而參與心肌纖維化的形成。研究發現，AMI大鼠心臟梗死區域，Gal-3 mRNA表達明顯增加，并且在梗死后1周達高峰；非梗死區域 Gal-3 mRNA表達明顯增加，但較梗死區域減少。Sanchez等[7]向正常大鼠心包中灌注Gal-3，發現心肌細胞過度纖維化，出現心功能不全；進一步研究發現Gal-3可以影響膠原蛋白的增生，表現為I型、III型膠原增加不協調，I型膠原的增多率是III型膠原增多率的3倍，而I型、III型膠原的表達增加且增加比率不協調是導致左心功能不全發生的原因之一。此外，Gal-3還可以通過基質金屬蛋白酶（MMPs）和金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）抑制細胞外基質的降解，從而導致心肌成纖維細胞增生，膠原蛋白合成增加。有研究表明，MMPs/TIMPs平衡是維持心肌成纖維細胞膠原合成與降解代謝平衡的關鍵[8-9]。如果MMPs的活性過度增加或者MMPs/TIMPs（比例）嚴重失調，將導致心室重構、心肌纖維化的發生[10]，惡化心功能。本研究顯示在心肌梗死后患者Gal-3水平明顯升高，相關性分析表明，Gal-3與NT-proBNP呈正相關，與LVEF呈負相關，說明AMI后Gal-3與心功能變化密切相關，Gal-3與心功能呈負相關，隨心功能好轉，Gal-3水平降低。

近年來的研究證實，他汀類藥物除調脂作用以外，還有抗炎、抗氧化、改善內皮功能、抑制血小板聚集、調節自主神經系統等作用，被稱為“他汀的多效性”[11]，從理論上講可能減少或延緩心力衰竭的發生、發展。資料提示他汀類藥物可改善和逆轉心肌梗死后心室重構。Hayashidani等[12]發現氟伐他汀可抑制左室膠原酶、MMP-2、MMP-13的表達，減少心臟膠原容積分數，減輕心梗后大鼠心II肌肥厚和間質纖維化，說明他汀可能會引起MMPs/TIMPs比率的變化，進而影響心肌纖維化。Sheng等[13]研究發現辛伐他汀通過TLR4途徑改善心肌梗死大鼠的心室重構。研究發現他汀治療可以通過增加內源性NO恢復冠狀動脈內皮功能，明顯改善AMI后的左心室重構，從而改善心功能[14]。本研究發現應用瑞舒伐他汀治療后1周、4周Gal-3、NT-proBNP均降低，LVEF升高，并且瑞舒伐他汀高劑量組變化更明顯，說明長期大量瑞舒伐他汀更能改善心肌細胞的纖維化及心室重構，改善心功能。

參考文獻

[1] Sun Y.Myocardial repair/remodelling following infarction：roles of local factors[J].Cardiovasc Res，2009，81（3）：482-490.

[2] Yu L， Ruifrok W P， Meissner M， et al. Genetic and pharmacological inhibition of galectin-3 prevents cardiac remodeling by interfering with myocardial fibrogenesis[J].Circ Heart Fail，2013，6（1）：107-117.

[3] Ho J E， Liu C， Lyass A， et al. Galectin-3， a marker of cardiac fibrosis， predicts incident heart failure in the community[J]. J Am Coll Cardiol，2012，60（14）：1249-1256.

[4] Lok D J， Lok S I， Bruggink-Andre de la Porte P W， et al. Galectin-3 is an independent marker for ventricular remodeling and mortality in patients with chronic heart failure[J].Clin Res Cardiol，2013，102（2）：103-110.

[5] Kim H，Lee J，Hyun J W，et al. Expression and immunohistochemical localization of Galectin-3 in various mouse tissues[J].Cell Biol Int，2007，31（7）：655-662.

[6] Elola M T，Wolfenstein -Todel C，Troncoso M F，et al. Galectins：matricellular glycan-binding proteins linking cell adhesion，migration，and survival[J]. Cell Mol Life Sci，2007，64（13）：1679-1700.

[7] Sanchez-Mas J， Lax A， Asensio-Lopez M C， et al. Galectin-3 expression in cardiac remodeling after myocardial infarction[J]. Int J Cardiol，2014，172（1）：e98-e101.

[8] Liu YH， DAmbrosio M， Liao T D， et al. N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline prevents cardiac remodeling and dysfunction induced by galectin-3， a mammalian adhesion/growth-regulatory lectin[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2009，296（2）：H404-412.

[9] Naito K， Takaliashi M， Kushida K， et al.Measurement of matrix metalloproteinases （MMPs） and tissue inhibitor of nietalloproteinases-1（TIMP-l） in patients with knee osteoarthritis： comparison with generalized osleoarthriiis[J]. Rheumatology （Oxford），1999， 38（6）：510-515.

[10] Symeonidis C， Papakonstanlinou E， Galli A， et al. Matrix rnetalloproteinase（MMP-2，-9） and tissue inhibitor （TIMP-1，-2） activity in tear samples of pediatric type 1 diabetic patients：MMPs in tear samples from type 1 diabetes[J].Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2013，251（3）：741-749.

[11] Mathur N，Ramasubbu K，Mann D L.Spectrum of pleiotropic effects of statins in heart failure[J].Heart Fail Clin，2008，4（2）：153-161.

[12] Hayashidani S，Tsutsui H， Ikeuchi M，et al. Targeted deletion of MMP-2 attenuates early LV rupture and late remodeling after experimental myocardial infarction[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2003，285（3）：H1229-235.

[13] Sheng F Q， Xu R， Cheng L X，et al. In rats with myocardial infarction， interference by simvastatin with the TLR4 signal pathway attenuates ventricular remodelling[J]. Acta Cardiol，2009，64（6）：779-785.

[14]Ishida K， Geshi T，Nakano A，et al. Beneficial effects of statin treatment on coronary microvascular dysfunction and left ventricular remodeling in patients with acute myocardial infarction[J]. Int J Cardiol，2012，155（3）：442-447.

（收稿日期：2014-04-14） （本文編輯：陳丹云）