地屈孕酮聯(lián)合小劑量腸溶阿司匹林在治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的作用

馬麗，趙桂鳳，郭永，國玉蕊

（1.濰坊市婦幼保健院生殖健康科，濰坊 261011；2.濰坊市人民醫(yī)院生殖科，濰坊 261011）

流產(chǎn)尤其是原因不明者易反復(fù)發(fā)生于同一個體，其復(fù)發(fā)率隨流產(chǎn)次數(shù)的增加而上升，流產(chǎn)次數(shù)越多，復(fù)發(fā)率越高，這給孕婦及家庭造成很大的精神上的壓力和經(jīng)濟上的損失。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因復(fù)雜，目前也缺乏有效的治療方法。有研究發(fā)現(xiàn)，腸溶阿司匹林可通過增加子宮血流供應(yīng)，進而促進子宮內(nèi)膜發(fā)育［1］。地屈孕酮對建立和維持正常妊娠發(fā)揮著重要因素。本研究對有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的患者給予地屈孕酮聯(lián)合小劑量腸溶阿司匹林治療，以探討二者對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的影響。

一、資料與方法

1.患者一般資料及分組：選擇2009年4月至2012年9月在濰坊市婦幼保健院生殖健康科和濰坊市人民醫(yī)院生殖科就診的有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史患者共90例，隨機分為三組，每組各30例。三組患者均有兩次以上不明原因流產(chǎn)史，排除遺傳因素（夫婦雙方血細(xì)胞染色體）、代謝異常（甲狀腺功能、血糖）、解剖異常（子宮畸型及宮頸機能不全）、黃體功能不全、血凝異常、免疫學(xué)檢查（抗心磷脂抗體及抗子宮內(nèi)膜抗體）異常等。三組患者年齡（31±4 vs.34±3vs.33±5）無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

2.治療方法：第1、2組患者于月經(jīng)周期第3～25天每天口服腸溶阿司匹林25mg，bid，維生素E 0.1mg，qid，第3組患者給予維生素 E 0.1mg，qid作為安慰劑。三組患者均于月經(jīng)周期第9天開始B超連續(xù)監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，卵泡成熟后（卵泡直徑＞18mm）肌肉注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）10，000U，指導(dǎo)同房或于34～36h后行宮腔內(nèi)人工授精（IUI）。第1組患者排卵后口服地屈孕酮片（達芙通，荷蘭蘇威制藥）10mg bid至孕12周，而第2、3組患者不給予任何激素類藥物，同期給予維生素E安慰劑。監(jiān)測妊娠結(jié)局。

3.測量指標(biāo)：三組患者排卵前1d和排卵后10d分別測定血漿血栓素A2和前列環(huán)素I2比值（TXA2／PGI2）、子宮動脈血流阻力指數(shù)（RI）。血漿TXA2／PGI2：用碘放射免疫測定法測定TXA2和PGI2的代謝產(chǎn)物TxB2和6－醇－前列腺素Fla作為判斷其濃度（ng／L）的指標(biāo)；RI：用 Toshiba－250雙功多譜勒超聲儀測定，探測部位是距宮頸內(nèi)口水平2cm處的子宮頸橫切面上，將多譜勒探頭的取樣容積調(diào)到最小，找到搏動的子宮動脈，分別測定收縮期最大速度（VS）和舒張期最大速度（VD），RI＝（VS－VD）／VS。

4.統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 15.0軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果以±s表示，組間比較采用t檢驗及方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

二、結(jié)果

1.三組患者血漿TXA2／PGI2和子宮動脈血流RI比較：第1組患者排卵前后血漿TXA2／PGI2比值顯著低于第2、3組（P＜0.05）（表1）；第1組患者排卵后子宮動脈血流RI顯著高于第2、3組（P＜0.05）（表2）。第2組與第3組兩組指標(biāo)無顯著差異（P＞0.05）。

2.三組患者妊娠結(jié)局：第1組流產(chǎn)率、早產(chǎn)率均顯著低于第3組（P＜0.05），而足月分娩率顯著高于第2、3組（P＜0.05）。第2組與第3組足月分娩率則無顯著差異（P＞0.05）（表3）。

表1 三組患者排卵前后血漿TXA2／PGI2比值（±s）

表1 三組患者排卵前后血漿TXA2／PGI2比值（±s）

注：與第2、3組相比，＊P 均＜0.05

組 別n排卵后排卵前1d 10d TXA2 PGI2 TXA2／PGI2 TXA2 PGI2 TXA2／PGI 2第1組 30 56±14＊ 78±28 0.62±0.27＊ 56±18＊ 69±21 1.29±0.31＊第2組 30 89±15 76±32 1.10±0.22 58±21 70±28 0.94±0.35第3組 30 91±15 75±32 1.13±0.21 61±21 72±28 0.84±0.35

表2 三組患者排卵前后子宮動脈血流RI比較（±s）

表2 三組患者排卵前后子宮動脈血流RI比較（±s）

注：與第2、3組比較，＊P 均＜0.05

組 別 n 排卵前1d 排卵后10d第1組 30 0.81±0.05 1.20±0.13＊第2組 30 0.78±0.05 1.04±0.11第3組30 0.71±0.08 1.01±0.04

表3 三組患者妊娠結(jié)局比較［n（%）］

三、討論

連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的自然流產(chǎn)者稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）［1］，是婦產(chǎn)科患者臨床常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率為0.5%～2%。流產(chǎn)次數(shù)越多，復(fù)發(fā)率越高，給患者身心、家庭帶來極大的痛苦。

正常妊娠的維持依賴于胚胎和胎兒在母體內(nèi)正常發(fā)育生長，胎兒作為一種同種的半異體抗原能夠在母體內(nèi)生存、生長和發(fā)育而不被排斥，母胎界面的特殊免疫現(xiàn)象起著關(guān)鍵性作用。母胎界面中的子宮蛻膜局部聚集多種免疫活性細(xì)胞，產(chǎn)生不同細(xì)胞因子［1，2］，有學(xué)者發(fā)現(xiàn) Th1型細(xì)胞因子可抑制胚胎著床、滋養(yǎng)細(xì)胞生長，進而導(dǎo)致流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，而Th2型細(xì)胞因子則有抑制Th1型細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答作用，母胎界面的細(xì)胞因子是維持同種異體耐受的核心，影響著滋養(yǎng)層細(xì)胞及蛻膜層的免疫學(xué)微環(huán)境［2］。

地屈孕酮作為高效孕激素，以其生物利用度高，受體結(jié)合率高，無雄／雌激素或抗雄／雌激素活性，在臨床中被廣泛應(yīng)用。有研究證實地屈孕酮在免疫耐受中起著關(guān)鍵性協(xié)調(diào)作用，它能夠降低催產(chǎn)素受體濃度，減少前列腺素合成，可以抑制子宮收縮，有助于胚胎著床，還可以增加一氧化氮（NO）的生成，血管擴張，血流增加［3］。地屈孕酮可以誘導(dǎo)孕酮誘導(dǎo)阻斷因子（PIBF）生成［3，4］，能夠顯著地抑制Th1細(xì)胞因子干擾素（IFN）－γ和腫瘤壞死因子（TNF）－α的生成，同時誘導(dǎo)Th2細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）－4和IL－6的生成，導(dǎo)致Th1／Th2細(xì)胞因子比率的重要轉(zhuǎn)變［5，6］。從而介導(dǎo)母胎界面的免疫調(diào)節(jié)作用，避免免疫排斥，有利于維持正常妊娠。本研究中應(yīng)用地屈孕酮組流產(chǎn)發(fā)生率明顯降低。

子宮內(nèi)膜生長環(huán)境適宜與否是胚胎著床成敗的關(guān)鍵。有研究者利用高分辨力超聲儀探測了子宮肌層和內(nèi)膜下螺旋動脈的血流后，發(fā)現(xiàn)了內(nèi)膜下螺旋動脈的血流也存在周期性變化，認(rèn)為內(nèi)膜下螺旋動脈的血流參數(shù)才可能真正反映子宮血流的灌注，能作為子宮內(nèi)膜接受性的指標(biāo)，用來預(yù)測胚胎著床率和妊娠率［7，8］。腸溶阿司匹林可以阻斷纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，防止其在胎盤血管基底膜上的沉積，促進血液循環(huán)。然而，我們通過對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的婦女給予單純口服腸溶阿司匹林，發(fā)現(xiàn)在改善子宮內(nèi)膜血流及提高足月妊娠分娩方面與安慰劑組并無明顯差別。但聯(lián)合口服地屈孕酮后，排卵前后子宮內(nèi)膜血流明顯改善，可以明顯降低流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生，從而提高了足月妊娠分娩率。我們考慮只有母胎界面的免疫因子平衡時腸溶阿司匹林才能發(fā)揮促進血液循環(huán)的作用，地屈孕酮在影響滋養(yǎng)層細(xì)胞及與蛻膜層的免疫學(xué)微環(huán)境發(fā)揮的作用更為重要。

對有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的患者給予地屈孕酮聯(lián)合小劑量腸溶阿司匹林可以降低流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生，二者聯(lián)合應(yīng)用對維持妊娠的成功發(fā)揮重要作用。

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