文本挖掘非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)證候及用藥規(guī)律＊

張慧芹，郝 鈺，李 健，鄭 光，劉忠第，姜 淼，呂愛平△

(1.北京中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，北京 100029;2.蘭州大學信息學院，蘭州 730107;3.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所，北京 100700)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外過量飲酒和其他明確因素，以肝細胞內脂肪變性、脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征，其疾病譜通常包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化［1］。根據(jù)非酒精性脂肪性肝病的病機及臨床證候特征，中醫(yī)將其歸為“脅痛”、“積聚”、“肝痞”等范疇，不同醫(yī)家在治療方案及用藥上存在一定差異，尚未形成共識［2］。近年來，非酒精性脂肪性肝病受到學術界高度重視，臨床及基礎研究大量開展，相關研究報道(文獻數(shù)量)急劇增多，已形成豐富、開放式的數(shù)據(jù)庫資源。如中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(Chinese BioMdeical Literature Database，SinoMed，http:∥sinomed.cintcm.ac.cn/index.jsp)、中 國 知 網(wǎng) 數(shù) 據(jù) 庫 (China National Knowledge Infrastructure，CNKI，http:∥epub.cnki.net)等。基于這些數(shù)據(jù)庫資源，研究者可以借助數(shù)據(jù)挖掘技術獲取有價值的信息，理解疾病的中醫(yī)證候、方劑配伍等內在規(guī)律及原理。

本文采用課題組成熟的文本挖掘技術，結合原文獻回溯、人工閱讀分析等方法，對非酒精性脂肪性肝病相關的中文文獻進行了文本挖掘及關系網(wǎng)構建，提取了與該病相關的中醫(yī)證候、中藥用藥規(guī)律等信息，對中醫(yī)藥干預非酒精性脂肪性肝病的“理-法-方-藥”規(guī)律及作用機制提供了客觀證據(jù)。

1 方法與流程

1.1 文本數(shù)據(jù)采集

在中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(SinoMed)中以缺省“智能”狀態(tài)下檢索“非酒精性脂肪肝 or非酒精性脂肪性肝病”，共得到文獻52964篇(文獻檢索時間節(jié)點:2014年2月9日)，依次下載所有文獻并保存(文件的后綴均為txt格式，以ANSI編碼格式)。

1.2 數(shù)據(jù)格式轉化及建庫

應用課題組自行研發(fā)的文本提取工具(軟著登字第0261882號，登記號2010SR073409)，對已下載的txt文本數(shù)據(jù)進行信息提取，轉換為格式化，便于Microsoft SQL Server(以下簡稱SQL)處理文件格式并導入SQL。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘及分析

假設每篇文獻的貢獻度相同，1篇文獻中重復出現(xiàn)的關鍵詞只計算1次。據(jù)此構建基于敏感關鍵詞頻數(shù)統(tǒng)計的數(shù)據(jù)分層算法，進行數(shù)據(jù)清洗、一維信息(頻數(shù))提取、二維信息(關系/詞對)構建［3］。

1.4 數(shù)據(jù)可視化呈現(xiàn)

用 Cytoscape2.8 軟件(http:∥www.cytoscape.org)對不同頻次二維信息(關鍵詞對)進行可視化網(wǎng)絡構建，并結合專業(yè)知識進行評析。對其中不合理的數(shù)據(jù)做原文獻回溯、查詢，并進一步清洗噪音。

2 非酒精性脂肪肝文本挖掘數(shù)據(jù)評價與分析

2.1 證候數(shù)據(jù)挖掘結果

文本挖掘格式化數(shù)據(jù)庫，按證候出現(xiàn)文獻頻次高低列前10位的證候依次是肝氣郁結、肝郁脾虛、痰瘀互結、濕熱內蘊、腎陰虛、肝腎陰虛、肝郁氣滯、氣滯血瘀、脾氣虛和痰濕內阻(圖1-A)。為探明證候間的關系，對同時出現(xiàn)的證候詞匯構建網(wǎng)絡(圖1-B)，圖中圓圈為證型名稱，連線代表證候兩兩之間的聯(lián)系。連線越多，表明該證型與疾病的關聯(lián)程度越高，越處于核心位置;圓圈越大，代表該證型與其他證型在文獻中出現(xiàn)的頻次越高，其權重越大。網(wǎng)絡分析表明，非酒精性脂肪性肝病的核心證型為肝氣郁結、痰瘀互結、濕熱內蘊、肝郁脾虛和肝腎陰虛(圖1-C)。

圖1 非酒精性脂肪性肝病相關證候類型及證候網(wǎng)絡圖

2.2 用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘結果

數(shù)據(jù)挖掘非酒精性脂肪性肝病的中醫(yī)用藥規(guī)律表明，文獻頻次排前10位的中藥包括天冬、丹參、柴胡、山楂、澤瀉、大黃、何首烏、虎杖、決明子和郁金(圖2-A)。對同時出現(xiàn)在方劑中的中藥構建網(wǎng)絡分布圖表明，丹參、山楂、澤瀉、柴胡、白術、何首烏和郁金7味中藥關聯(lián)度最高(圖2-B)，是干預非酒精性脂肪性肝病的核心藥物。值得指出的是，天冬并非臨床治療非酒精性脂肪性肝病的常用中藥，初步推測其可能為文本中存在的噪音，回溯原文發(fā)現(xiàn)天冬一詞來自“天冬氨酸轉移酶(AST)”，是脂肪肝臨床檢測的主要生化指標。

圖2 與非酒精性脂肪性肝病干預相關的中藥及相互作用網(wǎng)絡圖

2.3 方劑使用規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘結果

文本挖掘防治非酒精性脂肪性肝病的常用方劑結果表明，柴胡疏肝散、四逆散、逍遙散、二陳湯、大柴胡湯、降脂保肝湯、茵陳蒿湯、小柴胡湯、膈下逐瘀湯和調肝湯出現(xiàn)頻次較高，列前10位(圖3-A)。方劑間網(wǎng)絡關系提示，膈下逐瘀湯、四逆散、柴胡疏肝散、二陳湯是干預非酒精性脂肪性肝病的核心方劑(圖3-B)。

圖3 治療非酒精性脂肪性肝病的核心方劑圖

3 討論

文本挖掘(Text Mining)技術是以統(tǒng)計數(shù)理分析、計算語言學為理論基礎，服務于醫(yī)藥、生物、化學文獻研究等學科的新興交叉學科［4］。通過在數(shù)據(jù)庫大量文獻中進行的信息抽取、語詞識別、發(fā)現(xiàn)知識間的關聯(lián)等［5］，能夠快速、有效地找到所需信息，并發(fā)現(xiàn)隱藏的知識信息和規(guī)律，解決了由于文獻的數(shù)量龐大、缺乏組織整理以及電子格式多種多樣且不能充分利用這些數(shù)據(jù)的問題，它能對各種電子數(shù)據(jù)庫的海量文獻數(shù)據(jù)進行整合、關聯(lián)及綜合分析，獲得的結果更具有代表性、可信度更高［6］。在現(xiàn)代中醫(yī)藥研究領域，此方法從某種層次上促進中醫(yī)臨床研究和中藥復方研發(fā)等多個方面［7］，為中西醫(yī)結合研究提供新的思路、方法和途徑，其結果更加客觀及可視化，可重復性強。

“非酒精性脂肪肝”屬于中醫(yī)學“脅痛”、“積聚”等范疇。中醫(yī)認為其病因與過食肥甘厚味、久臥久坐、體豐痰盈、感受濕熱毒邪、情志失調、久病體虛等有關。基于文本挖掘數(shù)據(jù)，結合文獻回溯和分析結果提示，中醫(yī)在干預非酒精性脂肪性肝病上遵循一定的“理法方藥”規(guī)律，可概括為以下3種診治思路和干預模式。

3.1 肝郁氣滯型

治法當以疏肝解郁、行氣和中，方劑以柴胡疏肝散為主。柴胡疏肝散出自《醫(yī)學統(tǒng)旨》，以《傷寒論》“四逆散”基礎方為疏肝理氣之代表方劑，功能疏肝解郁、行氣止痛，主治脅肋疼痛，或寒熱往來、噯氣太息、脘腹脹滿，脈弦。現(xiàn)代常用于非酒精性脂肪肝、急性肝炎、慢性胃炎、急性膽囊炎、脅間神經痛等屬肝郁氣滯者，類似相關功效的方劑有小柴胡湯和逍遙散。

3.2 肝絡血瘀型

治法當以疏肝養(yǎng)血、活血化瘀，以膈下逐瘀湯為主加減。膈下逐瘀湯是清代名醫(yī)王清任的名方，主治膈下氣滯血瘀形成痞塊、痛處不移、臥則腹墜、腎瀉久瀉，現(xiàn)用于非酒精性脂肪肝、慢性活動性肝炎、慢性肝硬化等屬血瘀氣滯者，類似相關功效的方劑有四物湯、桃紅四物湯、當歸芍藥散、復元活血湯和血府逐瘀湯等。

3.3 脾胃痰濕型

治法為健脾養(yǎng)胃、化濁消瘀，以二陳湯為主加減。二陳湯源于宋·《太平惠民和劑局方》，由法半夏、陳皮、茯苓、甘草組成，是一種能燥濕化痰、理氣和中的中醫(yī)藥方劑(二陳的由來是因配藥時選取半夏和陳皮應以陳舊者為佳而得此名)，現(xiàn)代常用于非酒精性脂肪肝、慢性胃炎、慢性膽囊炎等屬脾胃痰濕、肝郁氣滯者。類似相關功效的方劑還有六君子湯、半夏瀉心湯、平胃散、連樸飲、參苓白術散、五苓散等。

結合中醫(yī)臨床病案資料，對于非酒精性脂肪性肝病的治療常常是理氣、活血和化濕的方劑同時合用，如柴胡疏肝散+膈下逐瘀湯+六君子湯，或者柴胡疏肝散+復元活血湯+平胃散，或者二陳湯+血府逐瘀湯+柴胡疏肝散。理氣、活血和化濕的3個方劑組成一個藥物網(wǎng)絡，多成分、多功能、多層次、多靶點地進行機體內部互相調節(jié)、互相平衡、扶正祛邪、祛濁降脂。

誠然，本研究尚存在一定的局限性，僅僅定向挖掘非酒精性脂肪肝的證候特點和用藥規(guī)律，對于“方-證”對應原則及方藥作用機制的研究還未能實現(xiàn)。然而，本研究旨在建立一種從海量文本數(shù)據(jù)獲取“知識”和潛在“規(guī)律”，用于理解中醫(yī)基礎理論的內涵及方劑作用原理的生物信息學方法［8，9］。此外，文本挖掘及關系網(wǎng)構建策略對于發(fā)現(xiàn)新藥(新配伍組合)提供了可操作的技術平臺。

［1］李軍祥，陳潤花，蘇冬梅，等.非酒精性脂肪肝中醫(yī)治療研究進展［J］.世界華人消化雜志，2010，18(14):1442-1446.

［2］李軍祥，陳潤花.非酒精性脂肪性肝病的中醫(yī)藥研究進展［J］.現(xiàn)代消化及介入治療，2009，14(3):180-185.

［3］Zheng G.，Jiang M.，He XJ.，Zhao J.，Guo HT.，Chen G.，Zha QL.，Lu AP.Discrete derivative:a data slcing algorithm for exploration of sharing biological networks between rheumatoid arthritis and coronary heart disease［J］.BioData Min，2011，4:18-23.

［4］薛為民，陸玉昌.文本挖掘技術研究［J］.北京聯(lián)合大學學報·自然科學版，2005，19(4):59-63.

［5］J.C.，Lamirel S.A.Shehabi，M.Hoffmann，et al.Intelligent Patent AnalysisThrough the Use ofa NeuralNetwork:Experiment of Multi-viewpoint Analysis with the Multi SOM Model［M］.The ACL 2003Workshop on Patent Corpus Processing，2003:7-23.

［6］Rodriguez-Esteban R.Biomedical text mining and its applications［J］.PLOS Compute Biol.，2009，5(12):e1000597.

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［8］Li S.，et al.Understanding ZHENG in traditional Chinese medicine in the context of Neuro-Endocrine-Immune network［J］.IET Syst Biol，2007，1(1):51-60.

［9］姜淼，查青林，郭玉明，等.基于中醫(yī)藥科學思維的生物醫(yī)學創(chuàng)新研究思路與方法［J］.中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2010，16(5):354.