125I粒子植入聯合漢防己甲素治療局部晚期非小細胞肺癌患者的療效及安全性觀察

梁吉祥，楊景魁，鄭廣鈞

(天津醫科大學第二醫院，天津300211)

肺癌是最常見惡性腫瘤，其中80%以上為非小細胞肺癌(NSCLC)，大部分患者確診時已屬晚期，無法行根治性手術。放射性125I粒子植入治療為內放療，其可通過CT引導下經皮穿刺植入方法植入腫瘤或瘤床治療肺癌，國內外報道均取得較滿意療效［1～3］。漢防己甲素(Tet)為雙芐基異喹啉類衍生物，臨床用于鎮痛、抗纖維化等治療有較好療效。近年研究表明，Tet可抑制多種腫瘤細胞生長，配合放療具有增敏作用［4～6］。目前，關于125I粒子聯合 Tet治療NSCLC的研究少見報道。2010年6月～2012年6月，我們進行了相關研究。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期在我院就診的NSCLC患者76例，均經病理組織學或細胞學檢查確診，并有影像學可測量的病灶。患者卡氏評分＞60分，預計生存時間＞6個月，均無手術指征或拒絕手術及化療，同意并簽屬行125I粒子治療知情同意書。采用隨機數字表法將患者隨機分為觀察組、對照組各38例，兩組臨床資料均衡可比(見表1)。

表1 兩組臨床資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組均行125I粒子植入治療。125I粒子源由中國原子能科學研究院提供，大小為0.8 mm ×4.5 mm，半衰期為 60.2 d，中位粒子活度為(2.33～2.78)×107Bq(0.68 mCi)。采用天津同仁和公司生產的粒子植入器械及校準裝置。患者術前先用治療計劃系統(TPS，北航科霖眾公司)行術前計劃，得出其所需125I粒子數，放射處方劑量為110 Gy。根據患者的腫瘤CT定位，在CT引導下經皮穿刺，穿過腫瘤中心距其邊緣0.5 cm;再次行CT掃描確定腫瘤位置后，一次性植入125I粒子(每1.0～1.5 cm間距植入1枚)。將術中125I粒子植入所獲CT圖像輸入TPS系統，進行術后質量驗證。在125I粒子植入當天，觀察組口服Tet(康恩貝藥業生產)40 mg，每天3次，連服3個月。

1.2.2 療效評定 ①近期臨床療效:125I粒子植入后6個月，按照RECIST實體腫瘤客觀療效評定標準(2000年)進行療效評價，療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)、進展(PD)，總有效率=(CR+PR)/治療數×100%。②毒副反應:參照美國放射腫瘤治療協作組制定的放射損傷分級標準進行評定。

1.2.3 隨訪時間 從治療開始日隨訪至2013年6月30日。比較兩組1年生存率和中位生存時間。

1.2.4 統計學方法 采用 SPSS13.0統計軟件，計量資料以±s表示，組間比較用t檢驗;計數資料用百分比表示，組間比較用χ2檢驗。Log-rank法比較兩組中位生存時間的差異。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后質量驗證 兩組放射處方劑量為D100(112.4 ±12.3)Gy，D90(148.7 ±22.5)Gy，平均劑量(238.9 ±11.6)Gy。

2.2 近期臨床療效 治療6個月時，觀察組CR 7例，PR 26例，NC 3 例，PD 2 例，總有效率為86.8%;對照組分別為 4、21、8、5例，總有效率為 65.8%。兩組總有效率比較有統計學差異 (χ2=4.659，P＜0.05)。

2.3 并發癥及毒性反應 在125I粒子植入術中，兩組發生氣胸12例(15.8%)，術中經抽氣好轉6例，均于行胸腔閉式引流處理1周后自愈;咯血8例(10.5%)，經對癥處理3 d后消失。術后影像學復查均未發現125I粒子游走。治療后1年，對照組出現1級晚期放射性肺損傷8例，經激素等對癥治療后緩解;觀察組未出現晚期放射性肺損傷。兩組均未發生急性放射性肺損傷、放射性食管炎及骨髓抑制。觀察組均順利完成藥物治療，未見明顯不良反應發生。

2.4 生存時間 截至末次隨訪日期，對照組失訪3例，隨訪率為96.1%。治療后1年，觀察組生存24例(63.2%)、死亡 14 例(36.8%)，對照組分別為16(42.1%)、22(57.9%)例，兩組 1 年生存率比較有統計學差異(χ2=3.978，P ＜0.05)。兩組主要死因為腫瘤的腦、骨等遠處轉移，發現腦轉移后行全腦放療及對癥治療，無粒子植入治療相關死亡發生。兩組中位隨訪時間為32個月，觀察組和對照組的中位生存時間分別為26、18個月，兩組比較有統計學差異(χ2=4.019，P ＜0.05)。

3 討論

臨床上對不能手術的NSCLC患者施行放療是常用的治療方法，傳統的外放療因藥物不良反應嚴重、劑量增加有限而限制了其療效。125I粒子植入有較高的局部控制率和安全性，為肺癌患者提供了一種有效的治療方法。125I粒子植入屬于近距離內放療，其有隨距離增加、放射劑量減少的特點，故125I粒子植入具有局部高度適形、靶區高劑量而周圍正常組織受量較低的優點。125I粒子植入治療的肺癌主要是NSCLC，其可通過CT引導下經皮穿刺植入、術中植入和氣管鏡引導下植入等方法植入腫瘤或瘤床。孫啟和等［7］報道38例肺癌及胸部腫瘤患者，行125I粒子植入后1年的總有效率為86.8%。Colonias等［8～10］對無法根治切除的 NSCLC患者行局部腫瘤切除、癌旁植入125I粒子治療，其1年生存率為94.1%，5 年生存率為35.0%～67.0%。本研究結果顯示，觀察組、對照組植入125I粒子后6個月的總有效率分別為86.8%和65.8%，1年生存率分別為63.2%、42.1%，說明125I粒子植入治療 NSCLC 對癌組織和瘤床潛在癌變區有很好的局部控制作用，能提高患者的生存率。

目前，對125I粒子植入治療肺癌的放射劑量尚無規范的處方劑量標準，處方劑量80～160 Gy不等，仍有部分患者腫瘤局部復發或偶有放射性肺損傷等放療并發癥發生。Lee等［10］報道，T1N0M0肺癌患者術中植入125I粒子后局部復發率為10.5%，其中部分患者需再次行125I粒子植入，其余的則因遠處轉移或身體條件差而無法再次植入125I粒子。本研究對照組8例植入125I粒子后出現1級晚期放射性肺損傷，患者雖無癥狀或癥狀較輕，但說明125I粒子植入有致晚期放射性肺損傷的可能，臨床應注意在有效放射處方劑量的前提下，減少放療并發癥，增加腫瘤局部控制率。本研究顯示，與單用125I粒子植入治療的NSCLC患者比較，125I粒子植入聯合Tet治療可顯著提高患者的總有效率、1年生存率和中位生存時間，說明125I粒子植入和Tet具有協同治療作用，并能減少患者晚期放射性肺損傷的發生。

研究顯示，腫瘤細胞放射敏感性變化是DNA損傷修復能力改變的結果［11］，Tet放射增敏的機制可能是通過調控細胞周期實現的。在125I粒子植入放療中，DNA是放射線作用于細胞最重要的標靶，細胞DNA受損可誘導其G2期阻滯，促使細胞在進入分裂期前有足夠的時間修復損傷的DNA，從而影響放療效果。腫瘤細胞可能更多依賴于G2期關卡，因而其細胞比正常細胞更易受G2期關卡清除劑的影響。因此，清除G2期阻滯藥物或調控G2期關卡基因突變可增加細胞對DNA損傷的敏感性。有學者研究發現，Tet是很好的G2期細胞周期關卡清除劑［12～13］，其對射線的增效機理是抑制 Chk1表達、減弱對Cyclin B1/Cdc2復合物的抑制作用、促使細胞由G2期進入M期，使受損的DNA沒有完全修復即進入分裂期，從而導致細胞死亡，此為Tet用于放射增敏提供了理論支持。Cho等［14］研究發現，Tet可通過選擇性阻止Akt激活、抑制肺癌細胞增殖與ERK增加的細胞凋亡機制來增加肺癌放療的療效。孫新臣等［15］通過臨床觀察證實了Tet的放療增敏作用。本研究觀察組腫瘤局部控制率明顯增加，可能是Tet放射增敏作用的結果。Tet除有放療增敏作用外，還有其他抗腫瘤作用，如通過其特殊分子結構的細胞毒作用直接抗腫瘤，通過增加腫瘤細胞內化療藥物濃度逆轉多藥耐藥性而增強化療藥物的抗腫瘤作用，減少缺氧誘導因子-1和血管內皮生長因子表達，抑制新生血管形成等［16～18］。

本研究療法的并發癥主要是125I粒子植入術中患者發生氣胸和咯血，經對癥治療均好轉。125I粒子為低能量射線，故兩組均未發生急性放射性肺炎、放射性食管炎及骨髓抑制等毒性反應。對照組出現1級晚期放射性肺損傷8例，經激素等對癥治療后緩解，觀察組未出現晚期放射性肺損傷，說明Tet有防治肺纖維化的作用，其遠期不良反應及預后尚需進一步隨訪觀察。

綜上所述，125I粒子植入聯合Tet治療局部晚期NSCLC具有近期療效好、局部控制率高、患者生存率高、并發癥少、無明顯不良反應等特點，值得臨床推廣應用。

［1］Matinez-Mange R，Pagola M，Vivas I，et al.CT-guided permanent brachytherapy for patients with medically inoperable early-stage non-small cell lung cancer(NSCLC)［J］.Lung Cancer，2008，61(2):209-213.

［2］王俊杰，袁慧書，王皓，等.CT引導下放射性125I粒子組織間植入治療肺癌［J］.中國微創外科雜志，2008，8(2):119-121.

［3］廖江榮.CT引導下125I粒子植入治療中晚期肺癌近期療效觀察［J］.山東醫藥，2010，50(34):61-61.

［4］吳喜福，張革化，黎景佳，等.漢防己甲素對人鼻咽癌細胞株的放射增敏作用及其機制［J］.中國病理生理雜志，2012，28(12):2187-2191.

［5］Chen Y，Chen JC，Tseng SH.Effects of Tetrandrine plus Radiation on Neuroblastoma Cells［J］.Anticancer Res，2009，29(8)3163-3171.

［6］方明治，李敏，曹遠東，等.漢防己甲素對人大腸癌細胞株的放射增敏作用［J］.現代腫瘤醫學，2013，21(1):24-27.

［7］孫啟和，孫彬，楊永青.術中125I粒子植入治療腫瘤的臨床應用［J］.國際放射醫學核醫學雜志，2010，34(2):102-104.

［8］Colonias A，Betler J，Trombetta M，et al.Mature follow-up for high-risk stage I non-small-cell lung carcinoma treated with sublobar resection and intraoperative iodine-125 brachytherapy［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011，79(1):105-109.

［9］Mutyala S，Stewart A，Khan AJ，et al.Permanent iodine-125 interstitial planar seed brachytherapy for close or positive margins for thoracic malignancies［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，76(4):1114-1120.

［10］Lee W，Daly BD，DiPetrillo TA，et al.Limited resection for nonsmall cell lung cancer:observed local control with implantation of I-125 brachytherapy seeds［J］.Ann Thorac Surg，2003，75(1):237-243.

［11］Sak A，Stuschke M.Use of γH2AX and other biomarkers of double-strand breaks during radiotherapy［J］.Semin Radiat Oncol，2010，20(4):223-231.

［12］孫新臣，王俊杰，甄永蘇，等.粉防己堿對放射線的增敏作用與機理研究［J］.中華放射醫學與防護雜志，2004，24(2):99-101.

［13］Yu J，Liu F，Sun M，et al.Enhancement of radiosensitivity and the potential mechanism on human esophageal carcinoma cells by tetrandrine［J］.Cancer Biother Radiopharm，2011，26(4):437-442，

［14］Cho HS，Chang SH，Chung YS，et al.Synergistic effect of ERK inhibition on tetrandrine-induced apoptosis in A549 human lung carcinoma cells［J］.J Vet Sci，2009，10(1):23-28.

［15］孫新臣，曹遠東，成紅艷.漢防己甲素對非小細胞肺癌放療增敏作用的臨床研究［J］.臨床腫瘤學雜志，2007，12(10):753-756.

［16］Wu JM，Chen Y，Chen JC，et al.Tetrandrine induces apoptosis and growth suppression of colon cancer cells in mice［J］.Cancer Lett，2010，287(2):187-195.

［17］顧建華，郭仁德，張志斌，等.漢防己甲素對人胰腺癌耐藥細胞株SW1990-GEM多藥耐藥性的逆轉機制［J］.天津醫藥，2013，41(1):48-51.

［18］Chen Y，Chen JC，Tseng SH.Tetrandrine suppresses tumor growth and angiogenesis of gliomas in rats［J］.Int J Cancer，2009，124(10):2260-2269.