多中心藥物臨床試驗管理信息系統的開發Δ

范儒澤，陳文戈，林忠曉，陳冠全，王啟章（.廣東工業大學/廣東省計算機集成制造重點實驗室，廣州50090；2.廣東華南藥物臨床評價中心，廣州 50663）

目前，我國新藥臨床研究主要為多中心合作方式，臨床研究傳統的管理多為各中心采用紙質記錄人工管理的模式，該方式存在項目管理缺乏時效性、數據記錄不完整、數據傳輸不同步[1]、設計方案隨意修改、數據鎖存和盲態審核不執行[2]、統計分析不專業、試驗藥物管理不規范[3]等諸多問題，導致申辦方和監管部門的項目核查困難、研究者無法進行實時跟蹤項目進程[4]、受試者多次重復參加試驗[5]等現象時有發生，影響了藥物臨床試驗的研究過程質量和結果的可靠性。為滿足《藥物臨床試驗管理規范》及提高管理效率的迫切需求，筆者研究了一套基于J2EE跨平臺技術體系的多中心藥物臨床試驗管理信息系統（簡稱GCP系統），以下對其進行詳細介紹。

1 系統需求及流程分析

1.1 多中心藥物臨床試驗信息化管理需求

為滿足多中心藥物臨床試驗協同管理的需要，應建立包含藥物臨床試驗項目信息管理和數據管理功能的多中心GCP系統，其中項目信息管理模塊應包含項目基本信息、藥物臨床試驗過程文檔、關鍵流程定義、關鍵監控節點參數設置、進度、異常預警、質控、關聯動態信息[含受試者、相關處方、試驗藥品、檢化驗信息、嚴重不良反應（Serious adverse events，SAE）等]管理功能。而數據管理模塊中則應包括電子病歷報告表（Case report form，CRF）設計功能，并實現電子CRF數據采集、數據二次錄入、數據一致性檢查、質疑管理、數據修改痕跡管理、電子CRF表數據導出等功能。可使多個國家藥物臨床試驗機構通過互聯網應用多中心GCP系統，從而以合作項目為紐帶實現相關數據傳輸和信息交互，滿足其日常管理工作的網絡化與信息化。

1.2 多中心協同藥物臨床試驗項目及數據管理流程分析

多中心GCP系統中項目信息管理過程包括藥物臨床試驗從立項準備到項目完成的全過程，一般有：項目準備、藥品試驗批文、制訂試驗方案、成立倫理委員會、批準方案、藥物臨床試驗項目立項、試驗用藥登記、受試者入選登記、診療開處方、發放試驗藥品、受試者檢驗、完成CRF表、CRF審核、項目質控等。而數據管理流程是指在臨床試驗過程中，從數據產生前的準備、數據記錄、數據錄入、數據核查、數據質控、數據監督、數據保存至數據庫鎖定前整個動態管理的過程。GCP中數據管理的主要過程一般包括：CRF表設計（CRF流程設計、自定義CRF表、自動生成錄入界面等）、數據錄入（基于WEB跨地域在線錄入、結構化錄入、二次錄入等）、數據核查（數據質量核查、邏輯核查、時間序列核查、質疑管理、抽樣檢查等）、業務輔助管理（CRF狀態跟蹤、數據鎖庫、編號管理、實時監控事件、工作報表等）、查詢統計（基本查詢、高級查詢、匯總繪圖、高級匯總、數據導出）。多中心GCP系統中項目及數據管理主要流程如圖1所示。

圖1 多中心GCP系統中項目信息及數據管理流程圖Fig 1 Project and data management process flow diagram in multicenter GCPsystem

2 系統功能及技術架構

2.1 系統功能設計及實現方案

多中心GCP系統主要包括項目CRF設計、受試者管理信息、藥品管理、監管查詢、綜合查詢、檢查管理、項目信息管理及系統平臺管理等，整體結構見圖2。

圖2 多中心GCP系統功能樹Fig 2 Function tree of multicenter GCPsystem

2.2 技術架構

多中心GCP系統整體架構如圖3所示。

多中心GCP系統可分為兩大體系、五層結構，兩大體系是指標準規范體系和信息安全體系，五層結構是由指基礎層、數據層、支撐層、應用層和表現層。

其中，兩大體系中標準規范體系是平臺實現互聯互通、信息共享、業務協同的基礎；信息安全體系建設則是在適當的信息安全體系和框架指導下進行的一項系統工程，包括：安全管理體系、安全防護體系、響應恢復體系等。

圖3 多中心GCP系統整體結構圖Fig 3 Overall structure diagram of multicenter GCPsystem

五層結構中基礎層由網絡體系、硬件設備和系統軟件組成；數據層負責數據信息的存儲、維護和優化；支撐層為實現應用層與數據層之間的溝通以及其他業務系統間進行數據交換提供公共的服務，包括：工作流服務、流程定義服務、報表定義服務、信息發布服務、綜合查詢服務、統計分析服務、安全備份服務、工作日志服務、手機短信服務、電子郵件服務、預警分析服務和其他組件服務；應用層由各主要功能模塊組成，包括：平臺系統管理、機構基本信息、項目信息管理、受試者信息管理、藥品信息管理、CRF設計制作、質量控制管理、綜合統計分析、SAE信息管理、檢驗信息管理及數據采集接口等功能子系統組成；表現層分為外網門戶和內網門戶，通過統一的門戶網站訪問，系統可為機構辦、研究者、申辦者、合同研究組織（Contract research organization，CRO，新藥研發合同外包服務機構）、統計專家及藥監部門等用戶提供經授權后的安全訪問服務，統一登陸門戶網站具有用戶管理、單點登陸、個性化服務和信息發布等功能。

2.3 數據庫設計

數據庫設計是整個設計的基礎，也是支持系統功能的核心，其包括詳細的數據分析、設計參數的制訂、數據庫編程、數據庫測試以及確認等。本文采用Power Designer數據庫設計工具完成系統主要數據庫的設計建模。主要數據庫結構設計實體-聯系（E-R）模型圖見圖4，數據庫運行環境見表1。

圖4 系統主要功能E-R模型圖Fig 4 E-R model figure of main system function

表1 數據庫運行環境Tab 1 The database operating environment

3 系統實現示例

用戶接口及界面設計將充分考慮人體結構特征及視覺特征進行優化，使界面友好、美觀，操作符合日常工作流程需要，且易學習、易操作，系統提示和幫助信息準確、及時。

3.1 項目信息管理

項目信息管理：包含了項目基本信息、項目參與機構、機構研究人員、試驗藥物信息、人員變更備案、項目觀察病種、項目參與用戶等詳細信息，見圖5。

圖5 項目信息管理界面Fig 5 Interface of project information management

項目信息流程定義：包含了上述項目信息管理等詳細內容，若要詳細了解某項目的流程定義，則選中該條記錄，點擊“項目信息流程定義”右鍵，見圖6。

圖6 項目信息流程定義界面Fig 6 Interface of project information process definition

3.2 電子CRF表的設計、雙份錄入原型界面

可以設計與紙質CRF相同的電子CRF，能設置相應變量的屬性，如變量的范圍、編碼、邏輯關系和跳轉設定；同時CRF的設計可以保證從CRF自動產生臨床數據庫，并保證計算機上的電子數據符合臨床試驗中保存和保留記錄的適用管理要求，與文字記錄同樣可信。操作界面由“表單控件箱”“表單預設值”“表單字段列表”“子表單列表”“操作窗口”等部分組成。本系統可以直接將Word文檔的表單直接復制粘貼在“操作窗口”，方便快捷。字段賦值包括3個步驟：表單控件箱中的控件選擇、表單預設值、表單字段列表的數據捆綁。項目表單賦值主界面見圖7。

圖7 項目表單賦值主界面Fig 7 Main interface of project assignment form

多中心GCP系統有方便友好的數據錄入界面，對不符合格式的錄入給予及時驗證和提醒，以提高數據錄入速度，減少數據錄入差錯；系統能保證兩次數據錄入的獨立性，能夠識別不同的錄入人員，確保由不同的人進行二次錄入，詳見圖8。

圖8 電子CRF雙份錄入界面Fig 8 Interface of electronic CRF double input

4 結語

本文報道的多中心GCP系統適用于廣域網絡環境下多中心的藥物臨床試驗信息化管理，可滿足制藥企業或其新藥研發機構、CRO、醫院內國家藥物臨床試驗研究機構相關藥物臨床試驗項目及數據的信息管理需求，有助于提高管理效率和規范性，從而滿足國家《藥物臨床試驗質量管理規范》的要求，同時，也可為政府藥監系統中藥物臨床試驗監管部門對藥物臨床試驗過程關鍵信息的非現場監管提供支持。

[1]邵明義.中藥新藥臨床試驗數據管理系統的設計及應用研究[D].成都：成都中醫藥大學，2009：55-57.

[2]曾石，王明霞.GCP執行與監管國際化 中國探索中前進：“新藥臨床評價研究技術平臺”課題建設及藥物GCP研討會報道[J].中國處方藥，2010（102）：30.

[3]張倩.藥物臨床試驗質量管理規范之試驗藥物標準操作規程[J].中國中醫藥現代遠程教育，2012，10（9）：93.

[4]李秋艷，翁維良，李睿，等.中醫臨床研究的聯合監查與質量控制[J].中國中醫藥信息雜志，2010，17（1）：8.

[5]張瓊，邱曉春.GCP和國內實施概況[J].醫學信息：中旬刊，2011，24（7）：3489.