肺癌患者圍手術(shù)期血漿D-二聚體水平變化分析

朱 輝 張海燕 何 明 陳 新

D-二聚體是血液中纖維蛋白互相交聯(lián)成塊時(shí)產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。血漿D-二聚體水平的升高在一定程度上反映出機(jī)體纖溶活性的增強(qiáng)。但肺癌患者圍手術(shù)期血漿D-二聚體水平變化的研究國(guó)內(nèi)外尚少見(jiàn)報(bào)道。本研究旨在探究肺癌手術(shù)患者圍手術(shù)期血漿D-二聚體的動(dòng)態(tài)變化，并研究其表達(dá)水平與患者臨床病理指標(biāo)間的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2009年1月—2010年6月我院胸外科住院的肺癌患者64例為肺癌組，其中男41例，女23例，年齡48～78歲，平均（60.6±7.9）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前病理確診為肺癌，手術(shù)成功切除腫瘤，之前未進(jìn)行任何抗腫瘤及抗凝治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前1周內(nèi)服用丹參、阿司匹林等藥物者，入院前嚴(yán)重感染者。術(shù)后病理：小細(xì)胞癌5例，非小細(xì)胞癌59例，其中鱗癌32例，腺癌27例。術(shù)后TNM分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期26例，Ⅲ期31例（UICC國(guó)際分期，第7版）。同期肺部良性疾病行開(kāi)胸手術(shù)者15例作為對(duì)照組，其中男8例，女7例，年齡49～70歲，平均（59.9±6.2）歲。病種包括：肺大皰5例，炎性假瘤6例，肺囊腫3例，支氣管擴(kuò)張1例。肺癌組與對(duì)照組間年齡（t=1.698）、性別（χ2=0.441）比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 D-二聚體檢測(cè)方法 分別于手術(shù)前2 d和手術(shù)后第1、5、9天，抽取外周靜脈采血2 mL行D-二聚體測(cè)定。保存于枸櫞酸鈉抗凝真空管，使用自動(dòng)膠乳增強(qiáng)免疫測(cè)定法，試劑及儀器均為美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)有限公司產(chǎn)品。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±ss表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、單因素方差分析及重復(fù)測(cè)量資料的方差分析。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（M）和P25，P75表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺癌組與對(duì)照組術(shù)前D-二聚體水平比較 肺癌組術(shù)前D-二聚體水平為（0.464±0.171）mg/L，高于對(duì)照組的（0.307±0.200）mg/L（t=3.087，P＜0.05）。

2.2 肺癌組術(shù)前D-二聚體水平與臨床病理特征關(guān)系 不同年齡、性別患者術(shù)前D-二聚體水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不同TNM分期、不同病理類型患者術(shù)前D-二聚體水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.3 肺癌組及對(duì)照組血漿D-二聚體水平比較 肺癌組及對(duì)照組自術(shù)后第1天開(kāi)始均有明顯上升。其中，肺癌組患者術(shù)后第5天時(shí)D-二聚體出現(xiàn)明顯下降，至術(shù)后第9天時(shí)低于術(shù)前水平（各時(shí)段兩兩比較均P＜0.05）；對(duì)照組術(shù)后第5天時(shí)與術(shù)后第1天水平相當(dāng)（術(shù)后第1天∶術(shù)后第5天，P=0.174），至術(shù)后第9天時(shí)回復(fù)至術(shù)前水平（術(shù)前∶術(shù)后第9天，P=0.631）。時(shí)間因素對(duì)D-二聚體水平變化有顯著影響（F=125.004，P＜0.001），即肺癌組及對(duì)照組各時(shí)段D-二聚體有隨時(shí)間變化的趨勢(shì)；但時(shí)間因素與患者分組因素?zé)o交互作用（F=2.372，P=0.085），即D-二聚體水平隨時(shí)間的變化不因患者分組而不同；患者分組因素對(duì)血漿D-二聚體水平有影響（F=8.189，P=0.005），即肺癌組及對(duì)照組血漿D-二聚體水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖1。

Tab.1 Comparison of pre-operative plasma D-dimer level with clinicopathologic feathers of lung cancer表1 術(shù)前D-二聚體水平與肺癌臨床病理特征之間的關(guān)系

Fig.1 Changes of plasma D-dimer level in different time point in two groups（mg/L）圖1 肺癌及對(duì)照組不同時(shí)段D-二聚體變化趨勢(shì)（mg/L）

2.4 同時(shí)段不同組D-二聚體水平兩兩比較 2組間術(shù)前（t=3.087，P=0.003）、術(shù)后第1天（t=2.686，P=0.009）、術(shù)后第9天（t=2.444，P=0.017）D-二聚體水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但術(shù)后第5天兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.846，P=0.069）。

3 討論

D-二聚體是體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物之一。惡性腫瘤患者常伴隨體內(nèi)凝血系統(tǒng)的異常。近期的研究表明血漿D-二聚體水平在多種惡性實(shí)體腫瘤中明顯升高，且與腫瘤的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)[1-2]。本研究結(jié)果表明，肺癌患者術(shù)前血漿D-二聚體水平明顯高于肺良性疾病患者，證實(shí)肺癌患者在接受治療前凝血系統(tǒng)就已被不同程度激活。Ⅰ期肺癌患者術(shù)前D-二聚體水平明顯低于Ⅱ期及Ⅲ期患者，提示血漿D-二聚體水平隨臨床分期的進(jìn)展而升高，患者體內(nèi)高凝狀態(tài)隨著病情的進(jìn)展而逐漸加重，與Unsal等[3]的研究結(jié)果相近。另有文獻(xiàn)報(bào)道血漿D-二聚體水平升高與肺癌等多種惡性腫瘤的不良預(yù)后有明顯的相關(guān)性[4-5]。因此，術(shù)前血漿D-二聚體水平測(cè)定可作為肺癌鑒別診斷及術(shù)前判斷其預(yù)后的潛在指標(biāo)，具有一定的臨床意義。

本研究結(jié)果提示，小細(xì)胞肺癌患者術(shù)前D-二聚體水平高于其他病理類型患者，與Inal等[6]研究相近，推測(cè)其原因可能與癌細(xì)胞激活凝血途徑的方式有關(guān)：小細(xì)胞肺癌細(xì)胞可分泌癌性促凝因子直接激活凝血系統(tǒng)，而非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞則主要通過(guò)刺激體內(nèi)巨噬細(xì)胞分泌促凝因子間接激活凝血系統(tǒng)。但也有學(xué)者認(rèn)為D-二聚體水平與肺癌病理分型無(wú)明顯關(guān)系[6]，或者鱗癌高于其他病理類型[7]。因此關(guān)于D-二聚體與肺癌不同病理類型之間的關(guān)系目前尚存爭(zhēng)論，具體仍待進(jìn)一步研究證實(shí)。

有研究發(fā)現(xiàn)肺癌化療后血漿D-二聚體顯著下降，而腫瘤復(fù)發(fā)后又再升高，說(shuō)明D-二聚體水平和腫瘤的負(fù)荷相關(guān)聯(lián)[8]。本研究結(jié)果表明，肺癌患者術(shù)后第1天D-二聚體水平明顯高于術(shù)前，隨即出現(xiàn)明顯下降趨勢(shì)，至術(shù)后第9天時(shí)反而低于術(shù)前水平。分析其可能原因：開(kāi)胸手術(shù)使患者體內(nèi)的凝血系統(tǒng)被激活，故術(shù)后第1天D-二聚體水平即迅速達(dá)到較高的水平，但由于腫瘤被切除，腫瘤負(fù)荷降低或消失，使體內(nèi)因腫瘤造成的高凝狀態(tài)得到較大程度的緩解，因此術(shù)后第9天時(shí)，手術(shù)應(yīng)激造成的高凝狀態(tài)逐漸恢復(fù)后，血漿D-二聚體水平反而低于術(shù)前。而對(duì)照組患者，因手術(shù)創(chuàng)傷影響，D-二聚體水平在術(shù)后第1天也出現(xiàn)明顯上升，但由于不存在腫瘤因素，故術(shù)后下降曲線較肺癌患者平緩，至術(shù)后第9天時(shí)手術(shù)應(yīng)激造成的高凝狀態(tài)消除后，血漿D-二聚體水平即恢復(fù)到術(shù)前水平。

通過(guò)同一時(shí)段2組D-二聚體水平的比較發(fā)現(xiàn)，肺癌組患者自術(shù)前開(kāi)始，D-二聚體一直處于較高水平（僅術(shù)后第5天時(shí)2組相接近），術(shù)后第9天時(shí)肺癌組D-二聚體水平雖明顯低于術(shù)前，但仍然高于同期良性肺疾病患者。由于血漿D-二聚體水平的升高與癌癥患者血栓性疾病的發(fā)生有密切關(guān)系[9]。因此，本研究結(jié)果提示，為減低術(shù)后重要臟器形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)，肺癌患者臨床情況允許時(shí)，術(shù)后應(yīng)給予適當(dāng)抗凝治療，具體應(yīng)用時(shí)間可從術(shù)后第1天開(kāi)始，至少維持到術(shù)后第9天，抗凝治療的最佳劑量、時(shí)間及應(yīng)用方式等值得進(jìn)一步研究。

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