羅格列酮聯合維生素E治療非酒精性脂肪性肝病的臨床研究

劉建華 朱芬芳 阮國永

近年來，隨著社會經濟的發展和人民生活水平的提高，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的發病率呈逐年上升的趨勢。NAFLD逐漸成為一個新的重大健康問題。目前治療NAFLD多采用去除病因、調整飲食結構改變生活方式及藥物治療。治療藥物有胰島素增敏劑、調脂藥改善IR及部分保肝藥物，尋找治療非酒精性脂肪性肝病的有效藥物已非常迫切。筆者所在醫院采用羅格列酮聯合維生素E治療非酒精性脂肪性肝病，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年7月-2011年7月在本院住院及健康體檢后確診為NAFLD的患者90例。根據所用藥物分為維生素E組、羅格列酮組、羅格列酮聯合維生素E組。其中維生素E組30例，男24例，女6例，平均（50.4±12.7）歲，病程1.8～10年；羅格列酮組30例，男25例，女5例，平均（48.5±13.5）歲，病程2～10年；羅格列酮聯合維生素E組男27例，女3例，平均（49.5±13.8）歲，病程2.2～11年。三組患者在性別、年齡、病程、肝功能損害程度方面比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 一般檢查 所有患者簽署了知情同意書，搜集現病史、既往史、家族史、用藥史及飲食習慣、活動等情況。

1.2.2 NAFLD診斷標準 根據中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精肝病學組非酒精性脂肪性肝病的診療指南（2010年修訂版）[1]，臨床明確診斷需符合以下3項條件：（1）無飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140 g/周（女性<70 g/周）；（2）除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病等可導致脂肪肝的特定疾病；（3）肝活檢組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準。鑒于肝組織學診斷難以獲得，NAFLD工作定義為：（1）肝臟影像學表現符合彌漫性脂肪肝的診斷標準且無其他原因可供解釋；（2）有代謝綜合征相關組分的患者出現不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持續增高半年以上。減肥和改善IR后，異常酶譜和影像學脂肪肝改善甚至恢復正常者，可明確NAFLD的診斷。

1.2.3 脂肪肝程度判定 （1）輕度脂肪肝：光點細密，近場回聲增強，遠場回聲輕度衰減，血管結構清晰。（2）中度脂肪肝：光點細密，前場回聲增強，遠場回聲明顯衰減，血管結構不清。（3）重度脂肪肝：光點細密，前場回聲明顯增強，遠場回聲明顯衰，血管結構不能辨認[2]。

1.2.4 排除病例標準 （1）酒精性脂肪肝，各種病毒性肝炎；（2）慢性肝炎有肝炎病毒復制活動期者；（3）肝硬化失代償期；（4）脂肪肝能排除以下疾病所致：肥胖、糖尿病、高脂血癥、肝毒性藥物或與化學物質有長期接觸史；（5）合并心血管、肝、肺、腎、造血系統等嚴重原發性疾病以及精神病患者；（6） 妊娠或哺乳期婦女；（7）年齡<17歲或>70歲者；（8）不同意進入該臨床研究者；（9）用藥依從性差，2 d以上未按要求服藥者；觀察期內合并使用其他治療如降脂藥、保肝藥；不按時復診或失訪者不進入療效分析；（10）轉氨酶（包括ALT、AST）超過200 U/L的患者。

1.3 治療方法 所有入選患者給予常規治療，包括飲食控制和運動療法，控制飲食根據患者個體特點制定飲食計劃，調整飲食結構，限制膽固醇、飽和脂肪、糖類及乙醇的攝入；運動療法根據患者的身體情況及愛好的運動項目，制定適合于患者個體的運動方案，如慢跑、健身操等，完成適量的有氧運動。在此基礎上，維生素E組每日餐前口服維生素E膠囊（廣州白云山星群藥業生產，規格50 mg/粒）50 mg/次，3次/d。羅格列酮組應用羅格列酮鈉片治療（太極集團重慶涪陵藥業生產，商品名為太羅，規格4 mg/粒），4 mg/次，1次/d。聯合組患者每日餐前口服維生素E膠囊50 mg/次，3次/d，羅格列酮鈉片4 mg/次，口服，1次/d。療程為6個月。

1.4 觀察指標 服藥前后三組患者均行以下指標檢測：（1）肝功能：丙氨酸氨基轉移酶（AIL）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、一谷氨酸轉肽酶（GGT）。（2）血脂：甘油三酯（TG）；（3）影像學指標：治療前后對患者進行B超脂肪肝聲像診斷。

1.5 療效判定標準 臨床療效參照文獻[1]分為臨床控制、顯效、有效、無效。臨床控制：癥狀消失，B超肝臟回聲及大小均正常，ALT、GGT等檢查正常。顯效：癥狀消失，ALT、GGT下降>40%，TG下降20%～40%，B超示重度脂肪肝轉為輕度，或中、輕度脂肪肝轉為正常。有效：癥狀減輕，ALT、GGT下降20%～40%，TG下降10%～20%，B超示重度脂肪肝轉為中度，或中度脂肪肝轉為輕度。無效：臨床癥狀改善不明顯，ALT、GGT下降<20%，TG下降<10%，B超示治療前后無變化。總有效率=（臨床控制例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.6 統計學處理 應用SPSS 11.5軟件對數據進行統計學分析。計量資料以（±s）表示，多組間比較采用F檢驗，兩兩比較采用q檢驗；等級資料比較采用軼和檢驗。P

2 結果

2.1 三組患者治療前后肝功能比較 三組治療前各項指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后三組肝功能、血脂較治療前均有所改善（P<0.05），其中肝功能（ALT、AST、GGT）改善尤為明顯（P<0.01）。治療后三組肝功能、血脂比較差異均有統計學意義（P<0.01），聯合組治療后肝功能（ALT、AST、GGT）改善優于維生素E組及羅格列酮組（P<0.01），TG改善亦優于其他兩組（P<0.05）。所有患者均能耐受治療，未出現不良反應，見表1。

2.2 三組治療前后B超比較 聯合治療組肝臟彩色多普勒超聲結果較其他兩組改善明顯，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 三組患者療效比較 羅格列酮組總有效率為66.67%，維生素E組總有效率為53.33%；聯合組總有效率為90.00%。聯合組總有效率與羅格列酮組、維生素E組比較差異均有統計學意義（P<0.05或P<0.01）。見表3。

表1 三組患者治療前后各項指標比較（±s）

表1 三組患者治療前后各項指標比較（±s）

* P<0.05，** P<0.01，與維生素E組比較；# P<0.05；##P<0.01，與羅格列酮組比較；△P<0.05，△△P<0.01，與治療前比較

組別 ALT U/L AST U/L GGT U/L TG mmol/L治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后羅格列酮組（n=30） 151.9±25.6 52.8±17.1△△ 105.4±38.7 58.7±18.6△△ 188.8±34.7 104.1±33.5△△ 2.85±0.61 1.94±0.36△維生素E組（n=30） 151.4±25.1 121.1±22.9△△ 105.6±30.3 84.2±16.2△△ 188.3±32.1 140.5±37.5△△ 2.71±0.71 2.20±0.36△聯合組（n=30） 157.9±26.6 34.5±18.5**##△△ 107.4±34.2 39.3±15.5**##△△ 191.4±30.2 61.5±35.8**##△△ 3.02±0.65 1.66±0.32*#△F值 0.78 30.8 1.65 18.1 0.54 160 0.25 46.4 P值 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01 >0.05 <0.01

表2 三組患者治療前后B超比較 例

表3 三組患者療效比較 例（%）

3 討論

NAFLD是指除外酒精和其他明確的肝損害因素所致的、以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為特征的彌漫性肝細胞大泡性脂肪變的臨床病理綜合征。疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及相關肝硬化。NAFLD病理生理目前提出“兩次打擊”學說：（1）胰島素抵抗（IR）：引起良性的肝細胞內脂質沉積。（2）氧應激和脂質過氧化反應。大量研究提示胰島素抵抗（IR）導致肝臟的脂肪沉積，成為NAFLD發病中的首次打擊；在此基礎上發生的氧化應激和脂質過氧化損傷，成為NAFLD發病中的第二次打擊，從而導致肝臟的炎癥反應。因此胰島素抵抗和脂質過氧化被認為是非酒精性脂肪肝的主要發病機制。過氧化物酶增殖活化受體（PPARs）參與了糖脂代謝、胰島素敏感性和炎癥反應等多個生理過程。也有研究認為，NAFLD不一定是良性病變。約20%的NAFLD患者可進展為肝硬化，其中30%～40%患者死于肝相關疾病，部分發生亞急性肝衰竭和肝細胞肝癌[3]。而NAFLD也是2型糖尿病和動脈粥樣硬化疾病、代謝綜合征（MS）的高危因素[4]。因此，應高度重視NAFLD的防治，并及早干預。但該病的治療目前尚無特效方法，目前NAFLD的一線治療包括飲食控制和生活方式的干預。多數文獻表明，NAFLD人群通過逐漸減重（5%～10%）、控制熱卡和規律的體育鍛煉能降低代謝綜合征的發病率、改善肝臟血清學酶譜以及消除肝臟的脂肪變性。然而，這些研究多數都是非隨機對照研究，或者是觀察時間較短，而且長期隨訪結果顯示由于依從性差，體重常常出現反彈，單純飲食控制和體育鍛煉的療效有限[5]。因此，目前治療NAFLD在祛除病因和調整飲食、減肥、適當運動的基礎上采用藥物的綜合治療方法。而降血脂藥的應用目前尚有異議，因為這類藥物將使更多的血脂集中于肝臟代謝，加重了肝臟脂質的沉積，常會導致肝細胞的進一步損害。因此尋找一種既能降低血脂，不增加脂質沉積的藥物，而又可以抗氧化治療方法對NAFLD有重要意義。

噻唑烷二酮類藥物羅格列酮是新型的胰島素增敏劑、過氧化體增殖物激活受體（PPAR-γ）的高選擇性、強效激激動劑。其改善胰島素抵抗的臨床效應及安全性已得到廣泛證實[6]。人體內PPAR-γ受體廣泛存在于胰島素的主要靶組織，如肝臟、脂肪和肌肉組織中。羅格列酮與PPAγ結合后，激活PPAγ，進而通過改善胰島素信號傳導過程中的某些基因的表達，糖脂代謝有關的基因轉錄增加，促進血TG分解及脂肪組織TG合成，刺激脂肪細胞的分化，減少脂肪細胞中FFA的釋放，從而糾正脂代謝紊亂，并能選擇性地將脂肪從內臟轉移到皮下組織。另外研究發現，羅格列酮組可顯著降低血清ALT、AST、GGT，說明羅格列酮在改善脂質代謝紊亂的同時，還可減輕了肝臟的脂肪變性及炎性反應。其機制為羅格列酮激活體內的PPARγ后，可促進白色脂肪細胞分化，增加小脂肪細胞的數量而減少大脂肪細胞的數量。小脂肪細胞對胰島素的反應性更強，有利于促進葡萄糖攝取，促進能量消耗，減少多余能量在脂肪組織中的儲存[7]。另羅格列酮半衰期均較短，在12 h內即可排出體外 ，但考慮到噻唑烷二酮類藥物羅格列酮肝毒性等不良反應，為防止治療過程中嚴重肝毒性的產生，筆者在入選病例時排除了轉氨酶大于200 U/L的患者，同時，為排除血糖控制情況的差異對結果分析的影響，筆者也排除了NAFLD合并糖尿病的患者。

維生素E屬于脂溶性維生素，具有保護肝細胞、抗脂質過氧化及抑制單核巨噬細胞過度表達炎癥因子的作用。其抗氧化功能主要依賴自身結構，可在氧自由基攻擊多價飽合脂肪酸前將其捕獲與清除，阻斷其氧化過程，從而防止與抑制了膜上磷脂形成脂質過氧化[8]。研究發現，NAFLD患者血清維生素E水平低和TG水平高[9]，而兩者均是NAFLD轉變為脂肪性肝炎的致病因素。而維生素E可改善過氧化應激反應，同時可以改善NAFLD患者的胰島素抵抗及減少過氧化物酶增殖劑激活受體α（PPAR-α）的表達，從而減輕肝臟細胞炎癥反應[10]。Hasegewa等[11]對12例肝活檢證實為脂肪性肝炎患者給予維生素E治療1年后，發現不僅血清轉氨酶、肝組織明顯改善，而且血清轉移因子13顯著降低，提示維生素E有減輕肝內脂質沉積、保護肝細胞及抑制肝纖維化的作用。目前國內外分別對維生素E或羅格列酮治療NAFLD進行的研究很多，但本研究中將兩者聯合，抗氧化劑藥物維生素E與羅格列酮聯合應用于該病治療中。

本研究中，聯合組聯合應用維生素E和羅格列酮進行治療，療效好于其他兩組，治療總有效率為90%，與其他兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。

總之，在6個月的臨床觀察中，維生素E組、羅格列酮治療NAFLD是安全、有效的，而且兩種藥物聯合治療的效果要優于單藥治療。在整個臨床觀察中，患者未出現嚴重的肝臟毒性、低血糖反應及其他不良反應，患者具有良好的順應性和耐受性，顯示了羅格列酮和維生素E在常規劑量下單藥治療和聯合治療的安全性。國外研究證實，噻唑烷二酮類藥物加維生素E可有效改善NAFLD程度、肝功能及肝臟組織病理學表現。Sanyal等[12]用吡格列酮聯合維生素E治療非酒精性脂肪性肝炎患者，病理發現肝組織脂肪變、氣球變和Mallory小體均有明顯改善。但本研究并非嚴格意義上的隨機對照研究，入選病例肝臟病變相對較輕，實驗中沒有使用盲法、安慰劑，且研究病例有限，排除了NAFLD高發的糖尿病患者，選擇一家醫院病例，觀察時限短，樣本量較小。因此，進一步的隨機、對照、雙盲、安慰劑治療的大型前瞻性研究對于最終明確羅格列酮聯合維生素E的臨床治療作用是必要的。

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