用于治療類風濕性關節炎的JAK抑制劑

薛鋒，劉飛，吳剛，尤啟冬*

（1.中國藥科大學藥物化學教研室，江蘇 南京 210009；2.南京信諾泰醫藥科技有限公司，江蘇 南京 210042）

類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis, RA）是一種臨床常見的慢性自身免疫性疾病，主要表現為關節腫脹、疼痛、僵硬、畸形和功能嚴重受損等，人群發病率為0.5%～1.0%[1]。由于RA的發病機制尚未明確，因此其病理過程難以控制，致殘率高，嚴重損害患者身心健康，降低患者生存質量。目前用于治療RA的藥物主要有非甾體抗炎藥（NSAID）、改善病情抗風濕藥（DMARD）和糖皮質激素，其中傳統DMARD的代表甲氨蝶呤（MTX）和以腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑依那西普（etanercept，Enbrel）為代表的生物DMARD以及二者的聯用是目前臨床一、二線用藥的主導[2]。

研究表明，在RA中起核心致病作用的是RA滑膜組織及細胞中浸潤的單核/巨噬細胞、淋巴細胞等通過自分泌或旁分泌的方式產生大量的細胞因子[3]，這些細胞因子相互作用，通過不同途徑激活JAK/STAT信號通路（Janus kinase/ Signal transducers and activators of transcription signaling pathway）。因此，JAK/STAT信號通路成為治療RA的潛在靶點，通過特異性抑制JAK/STAT信號通路，可阻斷上述細胞因子的級聯放大作用，從而改善RA患者受損關節癥狀。

1 JAK/STAT信號通路

1.1 組成與結構

JAK家族有4個成員：Jak1、Jak2、Jak3和Tyk2，相對分子質量為1.2×105～1.4×105，同源性達40%～70%，其中，Jak1、Jak2和Tyk2 廣泛存在于體內各種組織和細胞中,而Jak3僅見于骨髓和淋巴系統中。這些JAK家族成員從C末端到N端依次都擁有7個同源結構域(JAK homology domain，JH) （見圖1a）：JH1為激酶區，功能是編碼激酶蛋白；JH2為激酶樣區或“假”激酶區，對JH1的活性起調節作用；JH3～JH7組成一個四合一結構域，調節JAK與受體的結合[4]。

STAT家族有7個成員：Stat1、Stat2、Stat3、Stat4、Stat5a、Stat5b和Stat6，相對分子質量為8.6×104～1.15×105，從N端到C端共有6個區域（見圖1b），其中，N-末端區為STAT形成二聚物的部位，可與其他轉錄因子結合；……