中國抗體制藥的先行者——記上海中信國健生物技術研究院院長吳辰冰博士

本刊記者 祝傳海

據權威媒體報道，從全球市場來看，2000～2010年，抗體藥物在全球生物制藥中所占份額從10.50%擴張到56.41%，成為生物制藥行業中占比最大的子行業，被認為是未來生物醫藥領域發展的主旋律，預計2015年全球抗體藥物市場規模有望達到680億美元。由此看來，抗體藥物將會越來越經常地出現在我們的生活中。那么抗體藥物究竟是什么藥物呢？在它的研發過程中又有著怎樣的奧秘呢？今天，讓我們走近中國抗體制藥的先行者——吳辰冰，一起探索抗體制藥的秘密。

吳辰冰，現任上海中信國健藥業股份有限公司首席科學官、上海中信國健生物技術研究院院長，是抗體藥物研發及抗體技術領域的國際知名專家，具備

豐富的治療性抗體從早期研究到后期開發的整體經驗。關于什么是抗體，他向記者這樣介紹道，抗體是指機體在抗原性物質的刺激下所產生的一種免疫球蛋白(主要由淋巴細胞所產生)，因其能與細菌、病毒或毒素等異源性物質結合而發揮預防、治療疾病的作用。吳辰冰還提到，近年來，抗體類藥物以其高特異性、有效性和安全性正在逐步發展成為國際藥品市場上一大類新型診斷和治療劑。

精業博學開辟抗體藥物研究新領域

1989年，吳辰冰畢業于華東理工大學生物化學工程專業。留校工作兩年之后，單調平靜的生活讓他深感英雄無用武之地，更想出去看一看外面的世界，也堅定了他繼續求學的想法。于是，他選擇去美國繼續深造，在佐治亞大學攻讀生物化學與分子生物學博士學位，主攻內分泌系統內激素和受體的結構功能及信息傳導。讀博期間，吳辰冰在學術上收獲了很多，特別是在糖蛋白的生物學領域受益頗深，為以后的抗體領域研究打下了很好的基礎。

博士畢業以后，為了更加充實自己的知識，他進入哈佛大學醫學院（Harvard Medical School）做博士后研究，主要方向是分子免疫學。在3年的博士后研究期間，吳辰冰針對一些臨床病例進行了分子學分析。在這些病例中，令他印象最深的是XLP病，它是一種基因遺傳病，能導致人的免疫系統喪失。通過對幾個病人進行密切的跟蹤，并采用他們的樣品進行分子學上的驗證，吳辰冰取得了研究上的重大突破，發現了此病在遺傳學和病理學上的機理，并由此在《Nature Immunology》上發表了相關論文。在同期發表的評論文章中，美國著名的免疫學專家、耶魯大學教授Richard Flavell指出，這個發現“揭示了T細胞分化的一個重要機理”。吳辰冰由于這項突出的科研貢獻獲得美國癌癥研究所科研獎（Fellowship Grant Award from the Cancer Research Institute, New York, NY）。

博士后期間，吳辰冰在分子免疫學特別是免疫機理領域打下了扎實的基礎，也獲得了豐碩的成果。因此，博士后研究完成之后，他很自然地進入了分子免疫領域，在雅培制藥公司（Abbott Laboratories）免疫治療部門做抗體研發工作，既包括免疫系統的自我免疫以及炎癥類的疾病，也包括后來的癌癥和腫瘤領域的研究。這10多年來，他一路地成長起來，從最初的資深科學家，到進入雅培內部代表最高科學研究水準的Volwiler Society擔任Associate Research Fellow，同時也獲得了很多的榮譽和成就。

尤其值得一提的是，2007年，吳辰冰帶領團隊研發出了一種能夠結合多種抗體功能為一體的大分子制藥新技術（雙可變域免疫球蛋白DVD-Ig），可用于開發同時抑制多種致病因子的新一代高效生物醫藥產品，不僅為新藥研究領域開啟了一扇大門，同時為生物制藥技術搭建了全新的平臺。此項制藥技術，曾獲得國際性專業雜志《制藥科技》(Pharmaceutical Technology)年度創新獎的榮譽提名，被認可為全球制藥領域近期5項重大科技成就之一。吳辰冰于2007年11月在《Nature Biotechnology》發表了相關的論文。在同期發表的評論文章中，美國著名的抗體學術專家、加州大學教授Sherie L Morrison指出，DVD-Ig技術能夠“很容易的制備出各類雙特異性抗體，使其臨床重要性可以得到驗證”。在采訪中，吳辰冰談到，此項制藥技術主要的創新性表現在將雙特異性抗體的產業化變為可能。他向記者介紹道，雙異性抗體的概念早在上個世紀80年代就有人提出，最初的提出主要是利用雙異性抗體來治療某些癌癥和腫瘤性疾病。在雙特異性中，一個特異性是指T細胞上面的靶源，另一個特異性是指腫瘤細胞表面的靶源，通過雙特異抗體把T細胞帶到腫瘤細胞附近，能夠把腫瘤細胞很快地殺死，這是最早提出的概念。但在此概念提出之后，人們做的很多實驗只能停留在實驗室階段，有兩個主要問題制約了此技術的產業化：一是做出來的分子不能實現大規模生產，另一個是分子的可藥性達不到要求。而吳辰冰發明的“雙可變域免疫球蛋白”(DVD-Ig)大分子制藥技術針對這兩個問題從根本上解決了雙異性抗體產業化的難題，令其不僅可以實現像其他抗體一樣的大規模生產和純化，還可以在體內展現出像抗體一樣的藥動力學特性和穩定性。目前，此制藥技術已經成為新一代藥品開發的平臺并且被廣泛應用，并于2009年獲得專利授權，大大推動了新型抗體藥物的開發。

通過在雅培工作的10多年時間，吳辰冰在治療性抗體的研究和開發方面積累了豐富的實踐經驗，也使他愿意嘗試更有挑戰性的工作。于是他離開雅培，加入了睿智化學（ChemPartner USA）。經過3年半的時間，他建立并領導了以治療性單克隆抗體為主的生物大分子制藥平臺及團隊，涵蓋了臨床前抗體研發的各個領域，提供了從靶源到候選藥物的一體化研發系統，并與國際國內的許多制藥企業廣泛合作，彌補了中國抗體制藥領域早期科研的空缺。此外，他還建立了一個專門做新藥篩選的抗體文庫，同時從荷蘭引進了轉基因小鼠全人源抗體技術，這是第一次有此類技術可提供給中國的制藥企業，從而打破了國外公司的壟斷。

面向未來打造一流抗體藥物企業

2013年8月1日，吳辰冰加入上海中信國健藥業股份有限公司（以下簡稱“中信國健”)。談到自己回國進入國內企業的初衷，他解釋說，自己最初的想法是希望將所知所能真正用到國內藥品的研發當中去，在國內的環境里真正做一些新藥研發的工作，真正做一些自己想做的東西，以己之力，造福社會。而中信國健自2002年創建以來，專注于抗體藥物的研發、中試和產業化，現已發展成為國內抗體制藥領域的領軍企業，提供覆蓋治療腫瘤、自身免疫性疾病、抗器官移植排斥反應等重大疾病領域的靶向藥物。作為一家以研發為基礎的生物制藥公司，中信國健已成功構建了抗體藥物開發和產業化平臺并掌握核心技術，具備持續開發新藥的創新能力，公司生產規模位居行業前列，產品在國內抗風濕生物制劑市場占有率穩居首位。因此，中信國健能給他這樣一個平臺，他也能在此實現自己的人生理想。

作為中信國健研究院的院長，吳辰冰在團隊文化方面也有著自己獨特的見解。他認為，要想開發出一流的產品，就必須有一個開放的文化。只有大量地與別人展開互惠互利的合作，不閉門造車，才能把更多好的藥物帶到生產領域。在團隊建設方面，吳辰冰注重團隊的國際化背景，積極吸引海外人才歸國投入到抗體研發的領域，更注重內部培養自己的科研人才。他認為，只有真正具備做藥物研發的能力，具有自主的產業化的經驗，才能少走彎路，在時間上縮短，質量上提高，在臨床上一些開發策略更符合中國的情況，才有優勢，才能把中信國健打造成國際化一流的生物制藥企業。而在企業自主創新方面，吳辰冰認為，既要鼓勵創新，又要注重知識產權的保護，鼓勵中國創造。同時，既要考慮到產業化，又要考慮到知識產權的提升。

談到未來的發展規劃時，吳辰冰說：“中信國健王俊林總裁提出，我們的目標是要為患者開發出更安全、更有效、更方便的治療產品。因此，我們研發系統要順應公司整個的發展規劃，以延長患者生命和提高患者生命質量為宗旨。具體來說，要促進研發團隊和關鍵技術平臺的建設，擁有一個品種多樣、發展平衡的產品管線，在團隊、市場、合作三個領域真正具備國際化，使中信國健逐漸發展成一個國際一流的以研發創新為驅動的生物制藥企業?！?/p>

不久后，中信國健將在蘇州建立一個研發基地，ADC的研發和生產都將會在蘇州開展起來。在未來的5年內，生物仿制藥和新藥會共同開發，而新藥研發將會占到50%以上。我們期待著，在公司務實、向上的文化影響下，吳辰冰院長能帶領中信國健的研發團隊在抗體制藥領域越走越遠，開發出更好更新的產品。