2型糖尿病患者體脂含量及分布與血清內(nèi)脂素水平的相關(guān)研究

王 靜，譚擎纓，阮 勇，阮 蕓，王秀景，王惠玲，姚佳琦

2010年全國(guó)31省市自治區(qū)9.8萬人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，18歲以上人群中的2型糖尿病(type 2 diabetic mellitus，T2DM)患病率為 11.6%［1］，國(guó)內(nèi)有關(guān)T2DM患者心血管疾病危險(xiǎn)因素—血壓、血脂、血糖的評(píng)估研究中超重和肥胖的患病率分別為41.4%和24.3%［2］，而肥胖特別是腹型(中心性)肥胖在影響胰島素抵抗、胰島素分泌及糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。內(nèi)脂素(visfatin)是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，可能是聯(lián)系肥胖、糖尿病和胰島素抵抗的一個(gè)靶點(diǎn)。本研究旨在探討T2DM患者體脂含量及分布與血清內(nèi)脂素的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 根據(jù)1999年WHO糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)［3］:癥狀 +隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中2 h血糖≥11.1 mmol/L。選取2012年10月－2013年9月在本院內(nèi)分泌科診治的T2DM患者119例(T2DM組)，年齡(54±11)歲，其中男82例，女37例，病程半月～2年。選取同期在本院健康體檢口服葡萄糖耐量試驗(yàn)正常者65例為正常對(duì)照組，其中男39例，女26例，年齡(51±9)歲，排除糖尿病急性并發(fā)癥、胰島素治療、感染性疾病、惡性腫瘤，無心血管、肝、腎、血液及其他內(nèi)分泌疾病。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集及檢測(cè) 采集患者過夜空腹12 h靜脈血2份。1份直接檢測(cè)空腹血糖(FPG)、游離脂肪酸(FFA)、糖化血紅蛋白(HbA1c)和血脂等指標(biāo)，以自動(dòng)生化分析儀(西門子ADIVA2400)進(jìn)行。胰島素(Ins)在電化學(xué)發(fā)光儀(雅培i2000)上進(jìn)行。另1份分離血清立即貯存于－70℃冰箱待測(cè)。內(nèi)脂素采用ELISA法測(cè)定(美國(guó)ADL公司)。采用最小模型法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR=FPG×FINS/22.5)。

1.2.2 腹部?jī)?nèi)臟脂肪組織面積(visceral fat area，VFA)測(cè)定 采用GE discovery CT750 HD螺旋CT(美國(guó) GE 公司)，120 kV，150 ～400 Ma，0.6S，掃描層厚 5 mm，層間距5 mm，螺距 0.984∶1，矩陣 512 ×512，AsiR為 SS30 slice 30%，標(biāo)準(zhǔn)算法，重建層厚0.625 mm。患者取仰臥位，屏氣狀態(tài)下在臍平面進(jìn)行掃描。將重建薄層數(shù)據(jù)傳輸至GE AW4.5工作站進(jìn)行分析，沿腹部皮膚輪廓及腹壁肌肉外緣畫出皮下脂肪興趣區(qū)，沿腹壁肌肉內(nèi)緣及脊柱前緣畫出腹腔及腹膜后脂肪興趣區(qū)，設(shè)定脂肪密度范圍，由計(jì)算機(jī)分別完成興趣區(qū)內(nèi)VFA、皮下脂肪面積(subcutanceous fat area，SFA)的測(cè)量。

1.2.3 分組 根據(jù)T2DM組的VFA以四分位數(shù)法將其分為4組［4］:A組29例(VFA＜58 cm2);B組25例(58 cm2≤VFA＜101 cm2);C組30例(101 cm2≤VFA＜143 cm2);D組35例(VFA≥143 cm2)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，所有變量均進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，三組間比較采用方差分析;采用Pearson進(jìn)行相關(guān)分析;采用多元逐步回歸分析排除其他因素對(duì)內(nèi)脂素的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床資料與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 見表1。T2DM組與正常對(duì)照組比較，年齡、體重指數(shù)(BMI)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、腰臀比(WHR)、HbA1c、FPG、空腹胰島素(FINS)、HOMA-IR、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、FFA、內(nèi)脂素、VFA、SFA 均明顯增高(P ＜0.01)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)下降(P＜0.05)。T2DM 的4 組間比較，年齡、DBP、HbA1c、FPG、HOMA-IR、TC、LDL-C的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);SBP、WHR在A、B及C組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但比D組均值低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05);C、D 兩組的內(nèi)脂素、BMI、FINS、TG、VFA、FFA 均顯著高于 A、B 兩組(P ＜0.01)、HDL-C低于A、B兩組(P＜0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;D組的BMI、FINS、VFA、內(nèi)脂素顯著高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

表1 各組臨床資料與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)

表1 各組臨床資料與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較(±s)

注:與正常對(duì)照組比較，△P ＜0.01，#P ＜0.05;與 D 組比較，☆P ＜0.05;與 A、B 組比較，◆P ＜0.01，★P ＜0.05;與 C 組比較，▼P ＜0.01

各項(xiàng)指標(biāo) 正常對(duì)照組(n=65)T2DM組(n=119)A組B組C組D組(n=29)(n=25)(n=30)(n=35)VFA(cm2) 74.04 ±9.56 157.28 ±25.47△ 40.12 ±14.11 72.09 ±10.68 113.35 ±10.96◆ 173.71 ±30.56◆▼2.87 ±0.79 3.01 ±1.04 2.99 ±0.82 2.71 ±0.84 SFA(cm2) 98.05 ±12.14 154.89 ±14.89△ 61.62 ±16.90 95.63 ±15.01 117.54 ±10.16 169.46 ±32.15內(nèi)脂素(pg/mL) 1.74 ±0.92 4.68 ±2.50△ 3.57 ±2.49 3.28 ±2.04 4.65 ±2.49◆ 6.63 ±1.87◆▼FFA(mmol/L) 0.63 ±0.24 1.65 ±0.69△ 1.36 ±0.75 1.30 ±0.75 1.84 ±0.47◆ 1.99 ±0.55◆年齡(歲) 51.45 ±8.72 53.74 ±9.05 53.48 ±9.48 52.12 ±8.46 53.67 ±7.45 55.17 ±10.33 SBP(mmHg) 119.29 ±9.93 127.14 ±15.11△ 127.10 ±14.24☆ 121.04 ±15.12☆ 125.60 ±11.46☆ 132.86 ±17.01 DBP(mmHg) 75.77 ±7.21 84.73 ±5.95△ 84.52 ±5.20 83.80 ±4.92 84.53 ±6.12 85.75 ±7.07 BMI(kg/m2) 24.49 ±3.15 25.20 ±3.62 22.58 ±2.06 23.60 ±3.09 25.31 ±2.57◆ 28.45 ±3.33◆▼WHR 0.90 ±0.06 0.98 ±0.07△ 0.97 ±0.10☆ 0.96 ±0.06☆ 0.99 ±0.06☆ 1.01 ±0.05 HbA1c(%) 5.48 ±0.36 8.86 ±1.98△ 9.07 ±2.29 8.30 ±1.09 9.19 ±2.24 8.82 ±1.97 FPG(mmol/L) 4.72 ±0.56 10.03 ±2.54△ 9.99 ±3.04 9.59 ±2.17 10.05 ±2.52 10.36 ±2.41 FINS(mU/L) 6.43 ±3.03 13.45 ±4.52△ 8.36 ±1.97 10.79 ±1.97 14.85 ±1.82◆ 18.40 ±2.86◆▼HOMA-IR 1.41 ±0.71 3.26 ±2.16△ 3.02 ±1.49 2.74 ±2.12 3.67 ±2.94 3.51 ±1.86 TC(mmol/L) 4.82 ±0.88 4.82 ±1.18 4.77 ±1.19 4.58 ±1.44 5.13 ±1.11 4.79 ±1.02 TG(mmol/L) 1.12 ±1.48 2.16 ±1.64 1.38 ±0.96 1.76 ±1.28 2.56 ±1.32◆ 2.75 ±2.20◆HDL-C(mmol/L) 1.34 ±0.35 1.24 ±0.29# 1.41 ±0.37 1.17 ±0.25 1.17 ±0.24★ 1.22 ±0.23★L(fēng)DL-C(mmol/L) 2.51 ±0.70 2.88 ±0.86△

2.2 相關(guān)性分析 內(nèi)脂素與BMI、WHR、FFA、HOMA-IR、FINS、TG、VFA、SFA 均存在一定的相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)(r)分別為 0.426、0.501、0.704、0.477、0.465、0.211、0.508、0.185(P 均 ＜ 0.05)。在校正 SFA、BMI、WHR、FFA、HOMA-IR、FINS、TG的影響后，偏相關(guān)系數(shù)(r，)為0.291(P ＜0.01)。多元回歸分析以內(nèi)脂素為因變量，以BMI、WHR、FFA、HOMA-IR、FINS、TG、VFA、SFA 為自變量，顯示VFA、FFA、WHR是內(nèi)脂素的獨(dú)立相關(guān)因素(表2)。

表2 多元線性逐步回歸分析內(nèi)脂素的相關(guān)因素

3 討論

近年來有關(guān)脂肪細(xì)胞因子在肥胖、胰島素抵抗及T2DM發(fā)病中的作用越來越受到重視。內(nèi)脂素是2005年Fukuhara等［5］采用cDNA微陣列技術(shù)，在人體脂肪組織中發(fā)現(xiàn)的一種新的脂肪因子，由于它在腹內(nèi)脂肪組織中表達(dá)豐富，故名內(nèi)脂素。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血中內(nèi)脂素濃度較正常受試者顯著增高［6］。本研究也觀察到類似的結(jié)果，提示內(nèi)脂素可能參與了T2DM糖代謝紊亂的發(fā)生發(fā)展。為進(jìn)一步了解體脂含量與分布對(duì)T2DM患者內(nèi)脂素水平的影響，本文觀察了不同體脂含量與分布的T2DM的內(nèi)脂素水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著VFA增加，內(nèi)脂素水平也顯著增加。VFA和SFA均與內(nèi)脂素相關(guān)，然而VFA與內(nèi)脂素的相關(guān)似乎更強(qiáng)，即使在校正SFA、BMI、WHR、FFA、HOMA-IR、FINS、TG 的影響后，這種相關(guān)性依然存在。這些結(jié)果提示，內(nèi)脂素水平可能主要受腹腔內(nèi)臟脂肪含量的影響。

有關(guān)腹型肥胖與內(nèi)脂素的關(guān)系已有較多報(bào)道。Haider等［7］研究發(fā)現(xiàn)，無糖尿病的肥胖兒童的血漿內(nèi)脂素水平是正常同齡兒童的2倍，且內(nèi)脂素水平與肥胖程度呈正相關(guān)。對(duì)肥胖患者體質(zhì)量減輕后的血清內(nèi)脂素水平進(jìn)行研究，表明升高的內(nèi)脂素水平，在去脂減重術(shù)6 個(gè)月后可降低［8］。Araki等［9］研究表明內(nèi)脂素是肥胖兒童內(nèi)臟脂肪聚集的特異性指標(biāo)，與VFA獨(dú)立相關(guān)。在T2DM患者中，也有研究證實(shí)內(nèi)脂素的表達(dá)水平與內(nèi)臟脂肪含量、肥胖程度、及肥胖類型(中心性肥胖)等密切相關(guān)，在糖尿病組經(jīng)校正體質(zhì)量指數(shù)和腰圍后這種相關(guān)性消失，提示內(nèi)脂素主要來源于內(nèi)臟脂肪，其與糖尿病的相關(guān)性可能是由肥胖介導(dǎo)［10］。這些研究支持了本文結(jié)論，本研究提示VFA是內(nèi)脂素的獨(dú)立相關(guān)因素。但Chen 等［11］和 Chang等［12］卻發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪的內(nèi)脂素表達(dá)與內(nèi)臟脂肪量無關(guān)，內(nèi)臟與皮下脂肪組織的內(nèi)脂素基因表達(dá)無相關(guān)意義。上述研究結(jié)論的差異可能是與受試者的種族、入選標(biāo)準(zhǔn)、糖尿病的病程、是否治療及所采用的判斷腹型肥胖的標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等所致。已知總體脂含量增加與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生率相關(guān)［13］，近來的研究顯示脂肪的分布模式與心血管疾病和T2DM的相關(guān)性比總體脂面積更強(qiáng)［14-15］。目前常用的判斷肥胖的方法為BMI、腰圍、WHR，這些方法雖簡(jiǎn)便易行，在國(guó)際上廣泛使用，但是這些方法分別受肌肉、骨骼、皮下脂肪的影響，無法精確判斷腹部的脂肪分布，采用CT掃描可精確測(cè)定腹部脂肪組織含量并明確其分布情況，被認(rèn)為是“金標(biāo)準(zhǔn)”。

本研究發(fā)現(xiàn)VFA與內(nèi)脂素相關(guān)。但其機(jī)制目前仍未能完全闡明，結(jié)合本研究結(jié)果分析，可能與以下機(jī)制有關(guān):①腹部脂肪組織可以分泌一系列炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6等［16］，這些炎性細(xì)胞因子可以單獨(dú)或相互作用影響著肥胖，尤其是內(nèi)臟脂肪的沉積［17］。②胰島素抵抗機(jī)制。Fukuhara等［5］研究表明內(nèi)脂素可以促進(jìn)脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖攝取并轉(zhuǎn)化為甘油三酯沉積，促進(jìn)內(nèi)臟脂肪組織的分化、合成及積聚。因此，本文推測(cè)內(nèi)脂素可能通過旁分泌途徑作用于內(nèi)臟脂肪組織，促進(jìn)內(nèi)臟脂肪的堆積，從而加重胰島素抵抗。從本研究可發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者在血糖水平一致的前提下，四組的內(nèi)脂素、FINS、FFA水平隨著VFA的增加而顯著增加，說明內(nèi)脂素水平的升高并不只受血糖水平調(diào)節(jié)，提示可能還與腹腔內(nèi)臟脂肪增多、胰島素抵抗所致的高胰島素血癥、脂代謝紊亂有關(guān)，內(nèi)脂素可能是繼發(fā)于肥胖、糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗后的產(chǎn)物。

總之，本研究結(jié)果揭示內(nèi)脂素可能是一個(gè)新的與肥胖和糖尿病有關(guān)的脂肪細(xì)胞因子，并與機(jī)體糖脂代謝的改變具有重要關(guān)系。目前雖然已明確內(nèi)脂素有類胰島素活性及促進(jìn)脂肪合成的作用，但其在肥胖、胰島素抵抗及T2DM中的作用及地位還有待于今后更深入地研究。

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