全球首個復方中成藥獲國際通行證 中藥將成世界大藥

陳惟杉

近日，《中國經濟周刊》獨家獲悉，再過兩年，即到2016年年底，復方丹參滴丸將完成FDA三期臨床研究。屆時，復方丹參滴丸將成為第一例獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）認證的復方中藥。

“這一事件的意義，絕不只是這一完全自主知識產權的復方中藥終于實現了現代化和國際化，更重要的是，它標志著中藥將因此躋身世界大藥行列，與目前的化學藥和生物藥一起，成為人類三大藥系。” 9月底，國內知名中醫藥權威專家、天士力控股集團董事局主席閆希軍在接受《中國經濟周刊》獨家專訪時，對中藥的國際化進程和前景作了具體且樂觀的介紹和展望。

復方丹參滴丸：一味完全自主知識產權的復方中藥的國家使命

閆希軍的樂觀，基于他作為國內中藥現代化的先行者和開拓者，近20年來走出國門，面對世界上最強大、最嚴格的藥品監管者——美國FDA，從最初的被拒絕、被排斥，到后來被接納直接進入二期和三期臨床研究，其間經歷了外人無法感受的“中藥進入西方市場難比登月”的坎坷和磨難。

復方丹參滴丸，這是一味治療冠心病與心絞痛的復方中藥，1992年研制成功，是天士力的主打產品。2013年，復方丹參滴丸的銷售額突破了29億元，銷售額的增長被看作是天士力成長的一個縮影。但很多人不了解，除了銷售額，天士力和復方丹參滴丸還承載著另一項國家任務。

1995年，國家科委（后更名為科技部）聯合十八個部委首次提出“中藥現代化”問題，緊接著發布了一個中藥現代化的實施綱要，其中提出了要在三到五年內，推動兩到三種中藥進入西方發達國家醫藥主流市場的目標。

閆希軍將此比作中藥的“一個歷史轉折的關口”，而天士力也正是在此時開始介入到中藥現代化的進程之中，并“意外”擔當起中藥現代化和國際化的國家使命。

當時，天士力尚是北京軍區254醫院的一家院辦企業，并沒有入國家科委的法眼。當時國家科委先后找了中藥行業的幾家更知名的大企業，希望他們能帶個頭去美國申報FDA，結果幾家企業均表示“希望渺茫”而不愿意嘗試。

閆希軍向記者回憶說，在當年的一次會議上，一位國家科委的局長問他敢不敢嘗試到美國申報FDA，他當即表示，“只要國家帶隊我就敢。不就是扛‘炸藥包’嘛，我是當兵的，最不怕死。”

就這樣，天士力開始跟隨國家實施中藥現代化的戰略。1997年12月，天士力正式向美國FDA提出了復方丹參滴丸的IND（臨床研究申請）。1998年8月1日，復方丹參滴丸通過了美國FDA的IND。當時國家科委在梅地亞中心隆重發布了這一消息。閆希軍介紹說，當年的宣布可謂一石激起千層浪，而“中藥現代化的歷史任務也就壓到天士力身上了。”

但是當年美國FDA只容許復方丹參滴丸的二期臨床研究在中國進行，而由于復方丹參滴丸已經于1993年獲得國家食品藥品監督管理局生產批文，對于已經批準的藥物不可能再次進行臨床研究。此外，當時中國尚不具備按照美國FDA開出的實驗要求展開臨床研究的能力，因此雖然IND已經獲得通過，但復方丹參滴丸的二期臨床研究并未如期展開。

如今回想起當年那次未竟的二期臨床研究，閆希軍坦言，說到底還是對中藥申報美國FDA認證可能遇到的困難估量不足，而他本人也在申報的過程中發出了“中藥進入西方市場難比登月”的感慨。

“無論是政府還是企業，當年對中藥的現代化困難估計不足，三到五年就完成國際化根本不可能。”閆希軍說，第一次申報經歷只能形容為一次“探水”，而這次“探水”在他眼中并非一無所得，“1997年一個西方國家認可了一份來自中國的報告，并同意我們去做臨床研究，這本身就是一次突破。”

中藥國際化的路徑：說清楚、數字化、標準化

中藥與西藥之間的理念和體系的巨大差別，用“雞同鴨講”來形容絕不為過。全世界都知道，擁有數千年歷史的中藥有著西藥無可比擬的先天優勢，但同時，中藥與化學藥截然不同的藥理等先天特點，也成了中藥進入以化學藥為主的西方市場的無可逾越的障礙。

“中藥進入國際市場，不僅需要科研技術水平，更需要溝通能力和溝通方式。”閆希軍如此總結天士力與FDA打交道十多年來的切身體會。

閆希軍說，中藥現代化、國際化的過程概括來說就是：如何把說不清的說清，可以說清的如何數字化，數字化的東西又如何建立標準，最后如何能夠符合國際標準。

從1997年第一次正式提出IND以來，有10年的時間，閆希軍一直在思考這些問題，而也正是在這10年的時間中，原本是軍辦企業的天士力完成了股份制改造，并于2002年上市。

同時，閆希軍沒有放棄將中藥現代化的努力，他感到，解決中藥現代化過程中的問題，單靠企業自身的實力顯然不足，他繼而提出，建立一座“沒有圍墻的研究院”，用開放的思維，進行攻關、科研。

如今天士力控股集團下屬的這座“沒有圍墻的研究院”下轄5個專業研究所、5個公共技術平臺、5個科研服務部門、1個創新中心，擁有科技人員348人，而天士力每年的研發投入均超過了銷售額的7%，并承擔了國家重大新藥創制項目40多項。

而隨著現代中藥多元指紋圖譜技術等關鍵技術的破題，以及閆希軍對組分中藥研究思路的堅持，再輔以生產工藝水平的提升，天士力以12個組分重構了復方丹參滴丸，在分子水平上明晰了藥物的作用機理，并徹底擺脫了往日中藥制藥依靠“大鍋煮小鍋熬”的情況，首次讓中藥生產控制達到了分子水平。

在2007年，天士力第二次申報了美國FDA的IND，并于2010年完成二期臨床研究，成為世界首個通過美國FDA二期臨床研究的復方中藥。

閆希軍將二期臨床研究的完成比作一針強心劑，“這證明了中藥在嚴格的西方現代醫學標準與法規的條件下是安全有效的，而且部分療效非常突出，比如在提高心臟的耐受能力一項上，就超過了化學藥接近一倍。”

閆希軍坦言，二期臨床研究尚可被稱作“摸著石頭過河”，但積累了經驗，特別是基于科研基礎與技術共識，天士力已經可以與美國FDA展開良好的溝通，因此三期臨床研究的設計更加合理，也更加接近美國的FDA要求。

從2013年初開始，復方丹參滴丸已經開始第三期臨床研究。閆希軍介紹道，與FDA三期臨床相關聯的臨床研究已經逐步拓展到包括加拿大、日本、俄羅斯、東歐、南美、南亞等十幾個國家和地區，涉及研究中心共計120多個。其中美國已經有300多個病人完成了用藥，又新接納了200多位病人，而相比于二期臨床研究時出現的難以招收病人的情況，三期臨床研究招收病人的速度也在加快，醫生與藥企的互動也變得更加積極。

閆希軍表示，如果一切進行順利，三期臨床研究將于2016年年底結束，屆時，復方丹參滴丸將成為第一例獲得美國FDA認證的復方中藥。

中藥將成為世界第三大藥系：化學藥、生物藥和中藥

閆希軍說，美國FDA的認證是中藥進入國際市場的身份證。目前，除去正在進行三期臨床研究的復方丹參滴丸，天士力還向美國FDA申報了包括穿心蓮內酯滴丸在內的三種中藥產品。與此同時，天士力還通過公共服務平臺，正在幫助中藥行業內的其他幾家企業申報產品。

通過20余年的努力，面對即將抵達的終點，為中藥趟開國際大門后的閆希軍卻反復向記者強調，復方丹參滴丸的認證意義絕不只是一味中藥的現代化和國際化。

“從行業和市場角度看，天士力和復方丹參滴丸的成功，為中藥進入國際市場探索出了一條可以復制的法律和技術路徑；從中藥與人類的關系講，中國人在數千年間用人體試驗獲得的中藥經驗，將為人類提供一個全新的藥品資源庫，為世界和人類尋找新藥開辟一條新路徑。”閆希軍分析說。

目前，全球藥物的來源主要有兩類，一是化合物合成的化學藥，二是通過基因重組技術制造的生物藥，“未來，在化學藥與生物藥之外很有可能還要加上現代中藥，”閆希軍非常肯定地說，“中藥將成為世界大藥。”

閆希軍說，世界共享是大勢，中國人可以享受西方先進的電子技術等，中國的中藥也要讓世界共享，世界認可的才是人類的。

專家點評

國家衛計委副主任、國家中醫藥管理局局長王國強：天士力讓現代中藥走向世界

天士力在推動中醫藥發展，推動中藥現代化方面取得了巨大的成就。天士力始終堅持用現代的科學技術來詮釋、發展中醫藥的理論精髓，使得以復方丹參滴丸為代表的現代中藥走向世界，最后將讓世界承認我們的中藥是多靶點的中藥，是復方中藥，其作用和西藥可以媲美。這種承認是了不起的，因為西藥單靶點，成分清晰，機制明確，和中醫藥多靶點、君臣佐使的理論體系完全不同。我們看到，有不少中藥企業走著走著，就走到單一組分的化學藥品當中去，失去了靈魂，失去了中醫藥企業的意義。

另外，天士力的國際化理念值得學習，即采取倒逼機制來促進企業發展和創新。目前，我們有兩個倒逼機制繞不開、躲不過：一個國際上對我們的倒逼機制，另一個是人民群眾的需求形成的倒逼機制。

我特別贊同閆希軍所提倡的中醫人的“四自”：中醫藥人對中醫藥事業的發展要有自信；中醫藥人不比別人差，要有自尊，要有定力；中醫藥人要有自覺，不管遇到多少困難，社會上部分人對我們有什么責難，我們都要有發展中醫藥事業，造福人類健康的自覺；最后，才能真正將中醫藥事業做大做強，實現中醫藥人的自強。

開發現代中藥——運用古代智慧，治療現代疾病

天士力控股集團董事局主席 閆希軍

現代西醫藥的治療模式及其不足

對于藥物的開發和利用，現代西醫藥一直進行的探索是尋找成分單一、結構簡單的化合物，成為作用于單一部位、作用機理明確的藥物。

這些優勢在解決細菌感染等原因單一和病變簡單的疾病，比較適合。化學藥以成分清楚、靶位明確、質量可控、療效確切和工業化的規模生產等優勢，在國際醫藥市場占據了主導地位。

但面對新的疾病譜，現代醫藥暴露出其局限性，表現為缺乏真正的“特效藥”。化學創新藥物的投入越來越大，但成功開發新藥的數量在下降。高昂的醫療費用成為個人、家庭及政府的沉重經濟負擔。藥物研發成為一個漫長、充滿風險的過程，每年發現成功化合物的數量在下降，化學藥進入緩慢增長期。新藥開發成為“燒錢的游戲”，歐美國家一個新藥的研發，大約耗時8～10年，平均投入5億～10億美元。

業界提出，要研發針對性更強的藥物，如慢性病藥物、重大傳染性疾病藥物、個性化治療的藥物，以及研發成本更低、適應更多國家經濟狀況的藥物。

開發現代中藥：更快速、更高效、更經濟

以中醫藥為代表的傳統醫學是自古以來人類文明傳承的寶貴文化遺產，是人類智慧的結晶。

約在2500多年前，人們基于樸素的自然觀，形成了注重整體和動態平衡的經驗醫學。以直觀經驗和思辨哲理為基礎，從自然性、整體性認識人的生命、疾病和健康問題，這是一種樸素的整體醫學觀。

中醫以人為治病的中心，以整體論為基本理念，講究辨證施治，調理陰陽，扶正祛邪；治病重在治本，增強體質，恢復人的本原的活力。

中醫藥經過長期的創新、積累和發展，形成了豐富而完整的理論體系、方劑體系和臨床實踐體系。

傳統醫藥具有成分多樣、協同起效的特點，作用于疾病的多個靶位，達到控制疾病和“治本”的目的，既能預防又能治療，具有綜合優勢。

中藥就是在中醫理論指導下，由醫師、藥劑師等專業人員根據患者的病情配伍使用的，有應用歷史的，有基礎研究和臨床研究為依據的，按政府相關法規批準的，來源于植物、動物和礦物藥的藥材、飲片及其制劑。

對于許多病因、病理尚不清楚的現代疾病，很難快速找到一個高效的化學單體。開發利用各國已有醫藥資源是一個節約成本、加快時間進程、迅速達到效果的良好途徑。

在科學技術進步、醫療水平高度發展的今天，為什么還要進一步開發中藥？

第一，以往患病率較高、死亡率較高的細菌感染性疾病，已經可以由疫苗來預防、由抗菌素來控制，其患病率和死亡率已經明顯地降低。相應地，抗菌素的使用范圍和使用量在明顯地減少。

第二，對于慢性非傳染性疾病，現有的化學藥物在預防和改善這些疾病方面沒有表現出理想的療效。而這正是中醫藥的優勢領域。

第三，由于人口老齡化的趨勢，以及由此而產生的老年疾病和老年健康問題日益突出，而現有的化學藥還不足以控制這些問題。

第四，過去人們常用的傳統中藥，按現代醫藥標準及現代人群的需求來看，存在種種缺陷：劑型落后，加工粗糙，成分不明，機理不清等等問題。所以，中藥自身有現代化的要求。

實現傳統中藥向現代中藥的轉化，就是要確保中藥有效成分的均一性，明確中藥的復雜藥效成分，提高中藥有效成分生物利用度，闡明中藥的綜合作用原理，使中藥攜帶方便、服用方便。中藥復雜的多成分能滿足對多環節病變調節的需要。從傳統中藥中開發新藥，將有可能成為新藥開發更快速、更高效、更經濟的重要途徑之一。