聯合應用糖皮質激素、小劑量紅霉素、環磷酰胺治療特發性肺纖維化的臨床研究

常彩虹 高義英

酒泉市人民醫院，甘肅酒泉 735000

特發性肺纖維化是一種原因不明的、局限于肺部的慢性致纖維化性間質性肺炎，組織病理學和/或高分辨計算機層面X 線成像術顯示為普通間質性肺炎特征［1-2］。該病多發生于中老年人群，起病隱匿，臨床表現為刺激性干咳、進行性加重的呼吸困難，80%以上的患者雙肺底部可聞及吸氣性爆裂音，50%～80%的患者可見杵狀指。特發性肺纖維化長期的治療效果欠佳，最終死于呼吸衰竭或感染，對家庭而言，是極大的經濟負擔和心理負擔。為探討聯合應用糖皮質激素、小劑量紅霉素、環磷酰胺治療特發性肺纖維化的治療效果，該科室2007年1月—2014年8月期間，聯合應用免疫抑制劑環磷酰胺、小劑量紅霉素、糖皮質激素，在治療該病方面取得一定療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取該院收治的特發性肺纖維化患者50 例，患者均符合中華醫學會呼吸分會制定的 《特發性肺間質纖維化診斷與治療指南（草案）》診斷標準。男性28 例，女性22 例，平均年齡（58.5±5.0）歲，平均病程（6.5±2.1）。隨機把患者分為觀察組和對照組。兩組在病程、年齡比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

1.2 治療方法

觀察組：口服0.5 mg 醋酸潑尼松片（國藥準字H51020776），患者3 次/d，連續使用15 d。每月復查胸部HRCT 一次，當胸部HRCT 顯示滲出性病灶不再進一步吸收時開始減量至0.25 mg/（kg·d），至滲出性病灶不再進一步吸收時減量至0.125 mg/（kg·d）。口服環磷酰胺片（國藥準字H22022673），起始劑量為25～50 mg/d，每7～14 d 增加25 mg，逐漸增加至最大劑量150 mg/d［3］。患者口服0.25 g/d 紅霉素腸溶片（國藥準字H51021946），3 次/d，連續使用15 d[4]。

對照組：口服醋酸潑尼松片（國藥準字H51020776）、環磷酰胺片（國藥準字H22022673），藥物使用劑量、使用方法見觀察組。3 個月后觀察兩組的治療情況。

1.3 觀察指標

（1）肺功能指標：最大肺活量（FVC）、肺總量（TLC）、彌散功能（DLco）；（2）胸部HRCT 表現；（3）血氣分析指標：血氧分壓（PaO2）、動脈血氧飽和度（SaO2）。（4）MMRC（美國胸科學會呼吸困難修正評分）評分，判定呼吸困難程度。評分標準：①0 分，沒有氣促、氣短；②1 分，快步平地行走氣短，不能快步連續上二層樓；③2 分，以自己的步速平地行走時必須停下來喘氣，行走速度比同齡人慢,不能緩步連續上二層樓；④3 分，不能平地連續行走100 m，行走數分鐘即覺氣短，與人交談時間稍長覺氣短；⑤4 分，坐位休息狀態下也自覺呼吸困難，日常生活完全靠別人服侍，不能自行穿脫衣服。

1.4 統計方法

2 結果

2.1 兩組特發性肺纖維化患者治療前后臨床癥狀比較

觀察組臨床癥狀改善率為84.0%，對照組臨床癥狀改善率為68.0%，觀察組較對照組臨床癥狀明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組治療前MMRC 評分差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，觀察組MMRC 評分為（.82±0.24）分，低于對照組（3.65±0.76）分，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療后臨床癥狀比較

2.2 兩組特發性肺纖維化患者治療前后肺功能指標、動脈血氣指標比較

兩組在治療前后，肺功能指標與動脈血氣指標均有改善，觀察組較對照組明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組SaO2 和PaO2 等指標比較（±s）

表2 兩組SaO2 和PaO2 等指標比較（±s）

組別FVC（L）TLC（L）DLco（mmol/min/Kpa）實驗組（n=40）對照組（n=40）t 值P 值3.62±0.46 3.24±0.401 5.78＜0.05 5.58±0.396 4.69±0.562 5.13＜0.05 22.10±3.41 21.40±3.86 4.67＜0.05

表3 兩組治療前后SaO2 和PaO2 指標比較（±s）

表3 兩組治療前后SaO2 和PaO2 指標比較（±s）

組別SaO2(%)治療前治療后PaO2(mmHg)治療前治療后觀察組治療組t 值P值79.6±7.3 80.5±2.0 0.085>0.05 91.6±4.9 81.3±5.4 9.861<0.01 55.52±4.02 56.79±4.51 0.303>0.05 71.00±4.63 56.95±4.87 14.738<0.01

2.3 兩組特發性肺纖維化患者治療前后胸部HRCT 變化

治療前后，觀察組磨玻璃陰影較對照組明顯吸收。

3 討論

到目前為止，特發性肺纖維化在發病原因和發病機制上尚無定論。多年的研究表明，該病和自身免疫異常有關，各種不同的刺激因子如吸煙，粉塵吸入，胃食管反流的慢性誤吸，皰疹病毒、EB 病毒、腺病毒等慢性感染等,可能為IPF 發病的誘因。特發性肺纖維化僅局限于肺部，組織病理學表現為普通型間質性肺炎,患者往往以刺激性干咳起病，合并感染時可出現膿性痰。活動后氣短并逐漸加重，活動耐力逐年下降，晚期靜坐、靜臥仍氣短。體檢發現，80%以上患者有典型肺部體征，吸氣時雙肺底可聞及爆裂音，50%～80%患者可見杵狀指。患者肺功能檢查沒有氣流阻塞，表現為限制性通氣功能障礙、彌散功能障礙，一氧化碳彌散量（DLco）降低。血氣分析表現為PaO2、PaCO2下降，患者通氣血流比例失調，動脈血氣化驗、高分辨CT(HRCT)對IPF 的診斷有重要意義。以前認為，開胸肺活檢是診斷IPF 的金標準。隨著HRCT的出現和臨床大量的病例積累，現在認為結合臨床表現，對于有典型HRCT 表現的患者，不需要外科肺活檢，HRCT 對于IPF 診斷的敏感性可以達到87%，特異性可以達到95%。典型的HRCT表現為雙側和下肺基底部為主，胸膜下分布的網狀影，蜂窩影，牽拉性支氣管和細支氣管擴張，肺結構變形，有磨玻璃影。

IPF 是慢性、持續、發展的病程過程，臨床表現沒有特異性，個體的自然病程差異相當大，目前IPF 的治療主要有抗炎藥、免疫抑制劑、抗凝血藥物、肺移植等。缺乏療效確切的藥物。激素是IPF 患者基礎用藥，早期應用糖皮質激素可以減輕肺泡的炎癥，延緩肺纖維化發展，改善癥狀或停止癥狀進展，改善肺功能［5］。但是長期大量應用糖皮質激素有一定的副作用，如高血糖、消化性潰瘍、誘發或加重感染、嚴重的骨質疏松，甚至出現腎上腺皮質功能減退等。多數學者認同的觀點是不推薦單用高劑量激素0.5～1 mg/（kg.d）治療特發性肺纖維化。2000年ATS/ERS 的IPF共識意見及中華醫學會呼吸病學分會IPF 的診斷和治療指南中推薦IPF 的治療方案均為糖皮質激素與細胞毒藥（環磷酰胺或硫唑嘌呤）聯合使用［6］。研究證明，大環內酯類藥物具有的抗炎和免疫調節雙重作用，可以減輕肺泡炎癥和纖維化。大環內酯類藥物通過對中性粒細胞和炎癥介質的影響而發揮抗炎作用。紅霉素可抑制中性粒細胞對趨化因子的反應，減少肺組織中IL-1β、TGF-βmRNA 的表達等途徑，達到抗炎和抗纖維化的作用[7]。紅霉素可抑制淋巴細胞的活性和增殖，促進巨噬細胞分泌，增加NK細胞的活性。紅霉素抑制淋巴細胞的母細胞轉化作用強度與氫化可的松相當，同時抑制自身抗體的產生，對免疫反應顯示雙重的抑制作用。在我國2002年制定的特發性肺纖維化治療指南中，提到可以針對該病應用小劑量紅霉素長期口服。

該次研究中，觀察組臨床癥狀改善率為84.0%，對照組臨床癥狀改善率為68.0%，觀察組較對照組臨床癥狀明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組治療前MMRC 評分差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，觀察組MMRC 評分為（.82±0.24）分，低于對照組（3.65±0.76）分（P＜0.05），這個結果和相關研究[8]結果類似，由此看出：聯合應用上述藥物治療特發性肺纖維化，可以減少糖皮質激素的用量，減輕皮質激素的不良反應。

綜上所述，聯合應用糖皮質激素、免疫抑制劑、小劑量紅霉素，對特發性肺纖維化有較好療效。

[1]戈艷蕾，李麗華，王紅陽，等.γ-干擾素聯合口服激素治療IPF 患者療效觀察[J].現代預防醫學，2012,39（16）:4345-4350.

[2]黃振杰,湯艷,鄭金旭.布地奈德吸入聯合N-乙酰半胱氨酸治療特發性肺纖維化[J].臨床肺科雜志,2010,15(12):1755-1757.

[3]孔勤,陳民利.特發性肺纖維化發病機制的研究進展[J].中國比較醫學雜志,2012,22(8):74-80.

[4]孫淑娟.大環內酯類抗生素的臨床應用進展[J].中國執業藥師，2011,8（6）：19-21.

[5]班健，特發性肺纖維化的治療進展[J].臨床肺科雜志，2011,16（9）：1432-1434.

[6]黃慧，李紅杰，徐作軍.特發性肺纖維化的藥物治療[J].臨床藥物治療雜志，2011，9(6)：40-44.

[7]郭飛，趙銘山.特發性肺纖維化的藥物治療[J].醫學信息：中旬刊，2011，24（3）：1191-1192.

[8]楊雪梅,王興勝,魏燕,等.小劑量糖皮質激素、N-乙酰半胱氨酸聯合治療特發性肺纖維化的前瞻性隨機對照研究[J].中華肺部疾病雜志,2012,5(3):233-239.