IL-2聯(lián)合α-干擾素與單藥順鉑治療惡性胸腔積液的比較研究

潘 剛，金正瑞，韓軍俠

(安徽省濉溪縣醫(yī)院，安徽濉溪 235100)

惡性胸腔積液是惡性腫瘤侵犯胸膜或胸膜原發(fā)腫瘤晚期的常見并發(fā)癥。引起胸腔積液最常見的是肺癌，其次是乳腺癌、胃腸道腫瘤、淋巴瘤、肉瘤、惡性間質(zhì)瘤等［1］。由于其生長快，積液量大，不易抽盡，易造成患者心肺功能不全，從而引起胸悶、呼吸困難，影響其生存質(zhì)量，甚至?xí){患者生命。因此，積極治療胸腔積液，對緩解呼吸困難，改善患者生存質(zhì)量及延長生存期均具有重要意義。目前，胸腔內(nèi)注入藥物已成為治療惡性胸腔積液的常用辦法之一，注入的藥物包括化療藥物、生物免疫制劑、中藥等。本文就免疫制劑、化療藥物兩種不同藥物經(jīng)胸腔灌注治療惡性胸腔積液的療效和不良反應(yīng)進行比較，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院均為病理或細胞學(xué)檢查確診的惡性胸腔積液患者86例，隨機分為兩組。觀察組:44例，男23例，女21例;年齡36～78歲，中位年齡60.2歲;原發(fā)疾病:肺癌26例(包括肺腺癌17例，鱗癌4例，小細胞肺癌5例)，乳腺癌11例，食管鱗癌6例，淋巴瘤1例。對照組42例，男19例，女23例;年齡38～76歲，中位年齡61.4歲;原發(fā)疾病:肺癌22例(包括肺腺癌14例，鱗癌5例，小細胞肺癌3例)，乳腺癌13例，食管鱗癌5例，淋巴瘤2例。治療前均經(jīng)超聲及CT證實為中至大量胸腔積液，均在積液中找到腫瘤細胞。臨床上均有不同程度的咳嗽、胸悶氣促及呼吸困難等癥狀。所有患者治療前血常規(guī)及肝腎功能基本正常，全身狀況KPS≥60分。兩組病例數(shù)，性別、年齡、原發(fā)疾病、KPS評分及胸水量等，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，均具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 中心靜脈導(dǎo)管閉式引流 所有患者經(jīng)B超定位下選擇最佳肋間隙，按要求無菌操作，置入中心靜脈導(dǎo)管，接引流裝置，固定導(dǎo)管，以無菌敷貼覆蓋。打開夾子，緩慢排盡胸水，一般控制在24～48 h排盡［2］。待胸水基本引流干凈后，向胸腔內(nèi)注藥，夾閉導(dǎo)管，尾端用肝素帽封閉48～72 h，要求患者臥床30 min，在用藥2 h內(nèi)每15～20 min變換體位以使藥物與胸膜廣泛接觸。

1.2.2 胸腔注射藥物 觀察組:將白介素-2 200萬U及α-干擾素600萬U分別溶于20 mL生理鹽水中注入胸腔，之后將地塞米松10 mg溶于10 mL生理鹽水中注入胸腔。對照組:選用順鉑60 mg溶于40 mL生理鹽水中注入胸腔，之后將地塞米松10 mg溶于10 mL生理鹽水中注入胸腔。同時觀察組用藥前口服萘普生預(yù)防發(fā)熱，對照組靜脈給予止吐、水化利尿等處理。每周胸腔注藥1次，共1～3次。4周后觀察兩組患者近期療效及安全性。

1.3 療效及不良反應(yīng)評價 參照Ostrowski MJ制定的標準［3］，根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果，擬定療效評價如下:完全緩解(CR):治療后胸腔積液完全消失，并維持1個月以上;部分緩解(PR):治療后胸腔積液減少50%以上，癥狀明顯改善，維持1個月以上，不需要再抽液者;無效(NR):胸腔積液無法控制或胸腔積液減少50%以下，癥狀無改善，1個月內(nèi)須再次抽液者。以CR+PR計算總有效率(RR)。不良反應(yīng)評定標準按照WHO抗癌藥物不良反應(yīng)標準評定為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計分析軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效 觀察組:CR7例，PR20例，NR17例，總有效率61.4%;對照組:CR8例，PR16例，NR18例，總有效率57.1%。兩組總有效率比較，對照組的療效略優(yōu)于觀察組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組治療惡性胸腔積液療效比較［例(%)］

2.2 不良反應(yīng) 86例患者均可評價不良反應(yīng)，無治療相關(guān)性死亡。兩組患者發(fā)熱、胸痛及腎功能損害發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05);對照組的消化道毒性及白細胞減少發(fā)生率明顯高于觀察組(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者的不良反應(yīng)比較

3 討論

惡性胸腔積液是晚期肺癌及其它肺外腫瘤轉(zhuǎn)移常見的并發(fā)癥，其產(chǎn)生的主要機制是:腫瘤阻塞了壁層胸膜血管、淋巴管或轉(zhuǎn)移的癌瘤堵塞縱隔淋巴回流，使胸腔積液的回流吸收受阻，以及腫瘤直接侵犯和/或伴隨的炎癥，使毛細血管的通透性增加所致。惡性胸腔積液增長迅速，且持續(xù)存在，常造成嚴重的呼吸困難和循環(huán)障礙，極大影響患者的生存質(zhì)量，因此有效控制惡性胸腔積液，能明顯緩解癥狀，改善患者生存質(zhì)量，延長生存期。

生物免疫制劑應(yīng)用是近年來惡性胸腔積液治療領(lǐng)域的重要進展之一。白介素-2是一種免疫調(diào)節(jié)劑，能誘導(dǎo)細胞毒性T淋巴細胞的增生、分化，增強自然殺傷(NK)細胞的活性，誘生淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)增殖，增強人體的免疫功能，抑制惡性腫瘤細胞［4－5］。α-干擾素屬生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，除直接抗腫瘤外，還可產(chǎn)生許多活化因子，增強T細胞、NK細胞、粒細胞及單核細胞的細胞毒性，具有抗病毒、抑制腫瘤細胞增殖以及調(diào)節(jié)人體免疫功能等作用［6－7］。生物免疫制劑在通過產(chǎn)生免疫效應(yīng)細胞來抵抗腫瘤的同時，又可使胸膜產(chǎn)生化學(xué)性炎癥發(fā)生黏連而閉塞胸膜腔，從而達到控制胸腔積液的目的，并且無骨髓抑制，消化道反應(yīng)輕微。其中，有學(xué)者用白介素-2替代順鉑治療惡性胸腹腔積液，發(fā)現(xiàn)總有效率提高的同時，不良反應(yīng)均顯著下降［8］。喬杰［9］研究發(fā)現(xiàn)白介素-2聯(lián)合干擾素治療惡性胸腔積液的療效要優(yōu)于單藥順鉑(82.6%vs 56.5%)，但未評價兩種治療方法的不良反應(yīng)。這些結(jié)果提示我們應(yīng)用生物免疫制劑治療惡性胸腔積液可能會收到良好的效果，我們在設(shè)計本研究時為提高有效率，還增加了α-干擾素，以期達到較好的療效和較低的毒性。

順鉑是一個經(jīng)典的細胞周期非特異性抗癌藥物，近年來，以順鉑為主的化療藥物胸腔內(nèi)灌注成為治療惡性胸腔積液的常用辦法之一。其能與DNA結(jié)合引起交叉聯(lián)結(jié)，從而破壞DNA功能，抑制細胞有絲分裂，同時順鉑是劑量依賴性藥物，其劑量與療效呈正相關(guān)，但毒性也會隨之增加。胸腔局部給藥在不增加血藥濃度的情況下，可顯著提高局部腫瘤部位的順鉑劑量，對直接殺傷胸膜及胸液中的癌細胞起重要作用。順鉑注入胸腔還能通過刺激胸膜造成化學(xué)性胸膜炎致胸膜黏連，而達到控制惡性胸腔積液的目的。文獻報道［10］，單用順鉑有效率為40% ～60%，但作為細胞毒類藥物，其毒性大，常會出現(xiàn)惡心嘔吐、白細胞下降、腎功能損害等不良反應(yīng)，部分患者不能耐受，提示該方案仍有繼續(xù)優(yōu)化的必要。

本研究的結(jié)果表明:IL-2+α-INF較順鉑組在 RR(61.4%vs 57.1%，P ＞0.05)方面有提高的趨勢。這個結(jié)果提示我們IL-2+α-INF方案在療效上較具優(yōu)勢，如果進一步加大樣本量，可能在提高總有效率方面顯示出優(yōu)勢。在毒副反應(yīng)方面，兩組患者均有發(fā)熱和胸痛，均較輕，經(jīng)對癥處理后改善，差異無統(tǒng)計學(xué)意義;雖然兩組腎功能損害沒有差異，但 IL-2+α-INF組較順鉑組有下降趨勢(6.8%vs 9.5%)，并且未出現(xiàn)3級以上的腎功能損害。順鉑組的消化道毒性及白細胞減少發(fā)生率高達21.4%和23.8%，遠高于 IL-2+α-INF組的 6.8% 和 4.5%(P ＞0.05)。IL-2+α-INF組發(fā)熱率較以往文獻報道較低［4］，考慮與用藥前口服萘普生預(yù)防發(fā)熱有關(guān)。

綜上所述，使用免疫制劑經(jīng)胸腔內(nèi)灌注對控制惡性胸腔積液有確切的療效，且毒副反應(yīng)輕，安全性高。尤其對于年老體弱不能耐受化療的惡性胸腔積液患者，相比化療藥物，采用免疫制劑胸腔內(nèi)灌注治療胸腔積液更為適宜。

［1］ Ryu JS，Lee HJ，Cho JH，et al.The implication of elevated carcinoembryonic antigen level in pleural fluid of patients with non-malignant pleural effusion［J］.Respirology，2003，8(4):487 －491.

［2］ 陳書文.白細胞介素-2與順鉑治療肺癌胸腔積液的臨床觀察［J］.中國癌癥防治雜志，2011，3(1):87－88.

［3］ Ostrowski MJ.An assessment of the long-term results of controlling the reaccumulation of malignant effusions using intracavity bleomyci［J］.Cancer，1986，57(4):721 －727.

［4］ 胡代菊，梅曉冬.復(fù)方苦參注射液、IL-2及α-干擾素治療肺癌伴惡性胸腔積液療效［J］.臨床肺科雜志，2012，17(10):1844－1845.

［5］ 王 娟，陶貞霞，劉榮英，等.多因子誘導(dǎo)的殺傷細胞聯(lián)合白介素-2胸腔內(nèi)注射治療癌性胸腔積液的臨床療效觀察［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14(35):4108 －4110.

［6］ Faber E，Kuba A，Zapletalova J，et al.Interferon-alpha in chronic myeloid leukemia revisited:A long-term retrospective study in Central and Northern Moravia［J］.Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub，2013，157(3):248 －256.

［7］ 沈紅梅，段林燦，黃 杰.腔內(nèi)注射干擾素治療晚期惡性胸水與胸水中 Th1/Th2的相關(guān)性［J］.臨床肺科雜志，2010，15(7):978－980.

［8］ 周寧寧，卜金鐘，李 露.腹腔置管聯(lián)合白介素Ⅱ灌注治療惡性腹水療效觀察［J］.安徽醫(yī)藥，2010，14(3):338 －339.

［9］ 喬 杰.23例惡性胸腔積液的藥物灌注效果與分析［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5(14):65 －66.

［10］ 陳清華，平小英，楊 瀲.局部熱療聯(lián)合胸腔灌注順鉑治療惡性胸腔積液的臨床觀察［J］.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2011，24(1):41－42.