脾氨肽在預防手足口病中療效觀察

連少峰，張學武，田永春，胡萬里，李廷俊

(1.安徽省界首市人民醫院，安徽界首 236500;2.上海交通大學醫學院附屬第三人民醫院，上海 201999)

手足口病(HFMD)是一種好發于兒童的出疹性疾病，可伴發熱。可由多種腸道病毒感染引起，如腸道病毒71型(EV7I)、柯薩奇病毒16型(CoxA16)、B組腸道病毒以及埃可病毒都可引起手足口病［1］。多數患兒表現輕，預后較好。而重癥患兒則病情進展迅速，可導致嚴重的并發癥，包括腦膜炎、腦干腦炎、急性遲緩性癱瘓、心肌炎甚至肺水腫、肺出血等，病死率甚高。阜陽地區作為手足口病發病相對較高地區，尋求有效地防治手足口病的方法尤為重要。脾氨肽口服凍干粉(Spleen Aminopeptide Oral Lyophilized Powder)，是從健康新鮮動物脾臟中提取，具有免疫調控作用。筆者現對門診部分就診患兒采用脾氨肽干預預防手足口病，探討脾氨肽手足口病的預防作用，現總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2011年12月—2012年2月3個月期間在保健門診就診未患手足口病、且平時體建的1～2歲門診病人(就診的疾病分布上呼吸道感染、腹瀉等)，知情告知后，按自愿原則分成兩組，觀察組198例，對照組285例，診斷手足口病標準參考衛生部《手足口病診療指南(2010年版)》診斷標準及臨床分類為普通型患兒［2］。兩組患兒在城鄉分布、性別、年齡、體重方面的差異經統計分析，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性(見表1)。

表1 兩組基線情況比較

1.2 干預方法及隨訪方法 治療組予以給予脾氨肽凍干粉(規格;每支 2 mg，批號;H20055105)，睡前涼開水沖服，1支/天，30 d為1個療程。均在入組7個月之內采取電話隨訪與門診隨訪相結合的方式，期間如因其它疾病使用激素及血液制品者即退出研究序列，失訪及不能堅持服藥者除外。

1.3 免疫學檢測指標及方法 在入選時觀察組有91例、對照組有128例接受了血清免疫球蛋白的檢測，在入組3個月時觀察組和對照組分別有72例和101例接受了血清免疫球蛋白的復查，觀察組和對照組中發病的嬰幼兒在發病時均接受了血清免疫球蛋白的檢測。血清IgG、IgA、IgM含量測定用瓊脂單擴散法。

1.4 不良反應監測 記錄兩組嬰幼兒在觀察期間中出現的任何不良事件，并評估與脾氨肽的的相關性。

1.5 統計學處理 應用PEMS 3.1統計軟件進行分析，計量資料以(±s)表示，采用t檢驗、計數資料用χ2檢驗，顯著性水平α=0.05。按照意向性分析(ITT)原則，脫落病例視為失敗病例。

2 結果

觀察組有191例完成6個月的觀察，脫落7例次，脫落率為3.5%;對照組完成6個月觀察的病例數為274例，脫落11例，脫落率3.8%，按ITT原則，脫落病例均視為發病病例。

2.1 手足口病發病率 觀察組有19例(含脫落病例)出現手足口病，發病率為9.6%，無重癥病例;對照組發生手足口病50例(含脫落病例)，發病率為17.5%，其中重癥1例，無死亡病人。經統計學處理，兩組發病率差異有顯著的統計學意義，P ＜0.05。

2.2 兩組手足口病發病(不含脫落病例)的時間比較 觀察組12例分別發生于4月份1例、5月份2例、6月份2例、7月份5例、8月份2例，高峰時間7月;對照組36例患兒發病月份分別為4月份8例、5月份13例、6月份10例、7月份4例、8月份2例、9月份2例，發病高峰時間是5月份。

2.3 兩組血清免疫球蛋白的變化 兩組嬰幼兒基線、隨訪3個月和發病時血清免疫球蛋白的變化見表2。

表2 兩組血清免疫球蛋白的變化

2.4 不良事件 觀察組共有不良事件89例次，發生率44.9%，其中腹瀉15例次、呼吸道感染72次、一過性皮疹1例次、偶發性嘔吐1例次，經評估與脾氨肽相關的不良事件有皮疹和嘔吐，均經對癥處理后緩解，未影響繼續服藥。對照組共發生不良事件161例次，發生率56.5%，其中腹瀉43例次、呼吸道感染118例次。經統計學處理，兩組不良事件發生率差異有統計學意義，P＜0.05。

3 討論

HFMD近年全國各地報道很多，是目前春夏季主要傳染病之一，主要病原體為EV71、CoxA16等腸道病毒，尚無疫苗接種，也無治療的特效藥物，重癥病例若不能早期識別，將危及生命，韋全劍等報道的一組病例病死率為0.6%［3］。該病主要發生于5歲以下的兒童，1～2歲兒童占57.2%［3］，也有報道該病的發病平均高峰年齡組為2.4歲［4］。Liu等［5］認為手足口病的轉歸與兒童機體免疫狀況可能存在一定關系，因為該年齡段小兒細胞免疫及體液免疫均不成熟、免疫功能低下，機體缺乏保護性抗體。有研究證實［3］嬰幼兒體內缺乏保護性抗體可能是低年齡兒高發病率及高死亡率的主要原因。作為腸道病毒感染，體液免疫系統的免疫監視與免疫防御作用是機體抵抗手足口病病毒感染重要手段。研究表明手足口病患兒的體液免疫存在異常，與正常小兒對比，手足口病患兒血清 IgG、IgA水平降低、IgM明顯升高［6－7］，因此認為免疫功能受損可能參與了手足口病的發病［8］。因此可否對高發年齡組嬰幼兒在高發病季節到來之前進行免疫預防就值得臨床探討。

脾氨肽的主要成分為多肽及多核苷酸類復合物，平均分子量為3 500左右，含有多種氨基酸和免疫調節因子。具有特異的將供體某一特定細胞免疫轉移給受體，非特異的增強受體的細胞免疫體系，改善單核細胞與含有Ig復合體結合的能力，具有促進干擾素及淋巴因子釋放的功能。有研究證實脾氨肽能增強RRI患兒Th1介導的細胞免疫，抑制Th2介導的體液免疫，調節Th1/Th2細胞因子平衡［9］。并能激活單核－巨噬系統的活性，提高小兒的血清IgA和IgG水平，進一步增強機體非特異免疫系統的功能，并對組織中病毒的復制有一定的抑制作用［10］。這些都為臨床應用其預防一些感染性疾病提供了依據。汪俊蘭等［11］應用脾氨肽聯合維生素AD防治小兒反復呼吸道感染取得一定的療效。

因病原繁雜，特異性預防性疫苗的研制正在努力中，除了滅活疫苗已經進入臨床試驗外，其他仍在動物實驗階段［12］。除注意個人衛生、公共場合衛生等一般性預防措施外［13］，也未見藥物性預防的報道。本研究發現觀察組小兒血清IgG、IgA和IgM的水平在3個月時和發病時均高于對照組，證實脾氨肽對小兒免疫功能有一定的調節作用。兩組手足口病患兒IgG、IgA水平均低于發病前，而IgM水平相反，與劉亞敏等［6］報道一致。觀察組小兒手足口病發生率低于對照組，說明脾氨肽對預防手足口病有一定療效。另外，觀察組發生手足口病的高峰時間晚于對照組，說明脾氨肽對小兒的免疫調節作用具有一定的時效性，隨著時間的延長，這種作用逐步降低。再者，本研究還發現觀察組呼吸道感染和腹瀉發生率低于對照組，也說明脾氨肽可以提高患兒免疫功能，對預防小兒常見的呼吸道和腸道感染具有一定的作用，這與李金海［14］等報道相符。

本研究發現觀察組手足口病發病高峰時間遲于對照組，因此可以推測為了更好預防手足口病發生，是否可以延長脾氨肽給藥時間或間隔2～3個月后再進行一個療程的預防，尚需進一步研究。本研究中觀察組小兒服用脾氨肽后有1例出現胃腸道癥狀、1例出現皮疹經評估與脾氨肽密切相關，但經對癥處理后很快緩解，未影響繼續服藥，因此可以認為脾氨肽用于預防嬰幼兒手足口病具有較好的安全性和一定預防的作用。

［1］ 白 科，劉成軍，林曉娟，等.268例重癥手足口病患兒臨床分析［J］.重慶醫科大學學報，2011，36(4):498 －500.

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［7］ 段 炤，林智平，徐漢云，等.手足口病患兒免疫功能臨床研究［J］.江西醫藥，2012，47(10):913 －915.

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［10］ 葛文傳，邵立鴻，陳亞萍.復可托防治小兒反復呼吸道感染的臨床觀察［J］.中國綜合臨床，2004，20(1):12.

［11］ 汪俊蘭，桂金貴，郭占霞，等.脾氨肽聯合維生素AD防治小兒反復呼吸道感染臨床觀察［J］.安徽醫藥，2010，14(10):1208 －1209.

［12］ 趙 蕾，陳敬賢，王明麗.EV71疫苗研制新進展［J］.國際生物制品學雜志，2013，36(2):74 －77.

［13］ 王 來，李宜川.手足口病的流行病學及預防措施［J］.安徽醫藥，2010，14(1):112 －113.

［14］ 李金海.脾氨肽口服凍干粉治療小兒反復呼吸道感染的療效及對免疫功能影響的觀察［J］.醫學信息:上旬刊，2009，22(11):2426－2427.