度洛西汀與帕羅西汀治療廣泛性焦慮的對照分析

陳 征 王立娜 周 丹

天津市安定醫院 天津 300322

隨著度洛西汀（Duloxetine）臨床應用的日益廣泛，人們對其認識程度逐漸加深。其對抑郁癥的治療效果已得到廣泛認可［1］，而美國食品和藥物管理局（FDA）于2007年已批準抗抑郁藥鹽酸度洛西汀用于治療廣泛性焦慮（generalized anxiety disorder，GAD）［2］。為觀察度洛西汀治療廣泛性焦慮的療效及安全性，我們以帕羅西?。≒aroxetine）為對照進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011-04—2011-12在我院門診及住院的首發或復發患者，至少有1個月的清洗期以排除其他藥物的干擾。入組標準：（1）符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版（CCMD-3）廣泛性焦慮診斷標準；（2）漢密爾頓焦慮量表14項（HAMA）總分≥14分，漢密爾頓抑郁量表17項（HAMD）＜14分；（3）年齡18～60歲；（4）排除嚴重器質性疾病、藥物或酒精過敏、妊娠或哺乳婦女。共入選84例患者，按就診先后順序隨機分為2組。度洛西汀組（研究組）42例，男20例，女22例；平均年齡（31.7±11.6）歲；平均病程（17.1±7.7）個月；HAMA總分（23.1±2.1）分。帕羅西汀組（對照組）42例，男19例，女23例；平均年齡（29.2±11.9）歲；平均病程（19.1±7.4）個月；HAMA總分平均（23.9±2.6）分。入組前2組HAMA總分、年齡、性別以及病程的差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。全部對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：研究組口服度洛西汀腸溶膠囊，起始劑量30mg／d，2周內可加至60～90mg／d，平均（56.5±5.29）mg／d。對照組口服帕羅西汀片，起始劑量10mg／d，2周內可加至20～40mg／d，平均（25.7±12.2）mg／d。有睡眠障礙者可睡前服用佐匹克隆7.5～15mg。禁用苯二氮卓艸類藥及其他抗精神病藥物，觀察8周，2組均無脫落病例。

1.2.2 觀察內容：用HAMA、臨床療效總評量表、病情嚴重程度量表（CGI-SI）和治療中出現的不良反應癥狀量表（TESS）于治療前及治療1周、2周、4周、8周進行評定，評定者之間一致性Kappa值＝0.89。并完成8周的隨訪。

1.2.3 療效判定：以治療8周末HAMA減分率評定療效，HAMA減分率≥75%為痊愈，51%～74%為顯著進步，25%～50%為進步，＜25%為無效。TESS檢查，單項評分≥2分標記為陽性項目。治療前及第1、2、4、6周末分別檢查血常規、尿常規、肝功及心電圖各1次。

1.3 統計學處理 應用SPSS 11.5軟件包進行統計分析，計數資料以百分比（%）表示，行χ2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 研究組痊愈13例，顯著進步15例，進步8例，無效6例，顯效率66.67%，有效率85.71%。對照組痊愈11例，顯著進步16例，進步8例，無效7例，顯效率64.29%，有效率83.33%。2組療效比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 HAMA評分 2組HAMA評分均比治療前顯著下降（P＜0.01），但組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 2組HAMA評分比較 （±s）

表1 2組HAMA評分比較 （±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.01

組別 n 治療前 治療1周 治療2周 治療4周 治療8周研究組 42 22.87±2.13 20.94±1.99＊ 14.83±1.37＊ 11.24±2.18＊ 9.66±2.63＊對照組 42 23.04±2.61＊ 21.56±2.38＊ 15.67±1.91＊ 11.86±2.03＊ 10.05±2.69＊t 值-0.957 -0.877 -0.488 -0.453 -0.536 P值0.312 0.397 0.629 0.691 0.605

2.3 CGI-SI評分 治療后各周2組CGI-SI評分比治療前顯著下降（P＜0.01），2組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.4 不良反應 2組不良反應多表現為失眠、嗜睡、惡心、頭痛、頭暈、口干、腹瀉等。度洛西汀組總不良反應發生率28.57%（12／42），帕羅西汀組33.33%（14／42），2組比較無顯著性差異（P＞0.05）。血常規、尿常規、肝功、心電圖等檢查均無明顯異常。不良反應于治療后1周出現，2～3周緩解，不良反應相對較輕，觀察或對癥處理均恢復或耐受。

表2 2組CGI-SI評分比較 （±s）

表2 2組CGI-SI評分比較 （±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.01

組別 n 治療前 治療8周研究組 42 4.11±0.59 1.56±1.38＊對照組 42 4.08±037 1.83±1.31＊t 值-1.49 -0.342 P值0.159 0.611

3 討論

廣泛性焦慮（GAD）是一種以慢性、彌散性的對一些生活情景不現實的過度擔心、緊張為特征的精神障礙，常表現為持續性精神緊張伴頭暈、胸悶、心悸、呼吸困難、口干、尿頻、尿急、出汗、震顫及運動性不安等［3］。其病理機制盡管尚未明確闡明，但國內外研究多數認為與中樞神經系統的5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）降低有關［4-6］。既往治療首選苯二氮卓艸類藥物，療效雖好但其成癮性、耐藥性和戒斷反應限制了其臨床應用［7］。

度洛西汀于1988年被Wong和其同事發現［8］，2004年經美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于抑郁癥的治療，因其療效好，不良反應少而逐漸成為臨床醫生喜歡使用的抗抑郁藥。在治療抑郁癥過程中發現，該藥可快速減輕焦慮癥狀，從而提示該藥可能具有一定的抗焦慮作用。臨床觀察發現，GAD患者普遍伴抑郁癥［9］，且有研究表明，無論是焦慮癥還是抑郁癥均存在5-HT分泌水平下降這一因素。應用抗抑郁藥，如SSRIs可促進5-HT的分泌水平，從而有效治療部分焦慮癥［10］。另一令人感興趣的結果是應用該藥治療抑郁癥合并焦慮癥的效果好于無合并焦慮癥的抑郁癥患者［11］。近年來國外學者依據GAD病程較長，需要長期治療的臨床特點［12］，提倡應用SSRIs和SNRIs作為首選藥物［13］。國內也有部分學者嘗試應用該藥治療GAD取得滿意療效［2］。

帕羅西汀是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）中第1個被批準用于治療焦慮障礙的藥物，并被推薦為治療GAD一線藥物之一［14］。

度洛西汀是一種對5-HT和去甲腎上腺素再攝取具有雙重抑制作用的口服制劑（SNRI），既可增加5-羥色胺能遞質系統的神經傳導作用，也可增強去甲腎上腺素能遞質系統，不僅通過阻斷α2受體增加NE的釋放，而且還通過阻斷5-HT2和5-HT3受體，達到抗抑郁和抗焦慮的雙重效果［15-16］。體外試驗表明，度洛西汀對多巴胺（DA）、腎上腺素、膽堿、組胺（H）、γ-氨基丁酸（GABA）等受體無明顯親和力，其主要代謝產物均無活性［1］。本研究發現，其治療GAD的顯效率66.67%，有效率85.71%，與帕羅西汀對照組無顯著性差異。起效時間多出現在第1周，但顯效以第2周居多，與其他學者報道度洛西汀治療GAD療效較好，且起效較快［17］相一致。

國外報道度洛西汀最大的不良反應是惡心，這也是導致不能持續使用該藥治療的主要原因。而其他的不良反應，如便秘、口干、嗜睡、失眠、食欲減退、性欲減退等均較輕微［18］。本研究未出現因藥物反應而脫落的病例，2組不良反應均較輕微，多于治療初期出現，以胃腸道反應為主，患者多能耐受，且隨著治療的深入而逐漸緩解。

國外報道度洛西汀可以較大改善患者的功能障礙，提高生活質量和社會適應能力［19］。本研究雖未對此方面進行研究，但綜合臨床療效和不良反應等結果，提示度洛西汀治療GAD療效確切，不良反應較輕，患者依從性較好，值得臨床推廣應用。

［1］江開達.抑郁障礙防治指南［M］.北京：北京大學醫學出版社，2007：42-43.

［2］馬洪濤，王金明，許家泉.度洛西汀治療廣泛性焦慮癥的對照研究［J］.精神醫學雜志，2009，22（5）：389-390.

［3］江開達.精神病學高級教程［M］.北京：人民軍醫出版社，2009：191-193.

［4］Graeff FG，Viana MB，Mora PO.Dual role of 5-HT in defense and anxiety［J］.Neurosci Biobehav Rev，1997，21：791-799.

［5］Wrase J，Reimold M，Puls I，et al.Serotonergic dysfunction：brain imaging and behavioral correlates［J］.Cogn Affect Behav Neurosci，2006，6：53-61.

［6］Morilak DA，Barrera G，Echevarria DJ，et al.Role of brain norepinephrine in the behavioral response to stress［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2005，29：1 214-1 224.

［7］沈漁邨.精神病學［M］.4版.北京：人民教育出版社，2001：460-462.

［8］Wong DT，Bymaster FP，Mayle DA，et al.LY248686，a new inhibitor of serotonin and norepinephrine uptake［J］.Neuropsychopharmacology，1993，8：23-33.

［9］Baldwin DS，Polkinghorn C.Evidence-based pharmacotherapy of generalized anxiety disorder［J］.Int J Neuropsychopharmacol，2005，8：293-302.

［10］Iny LJ，Pecknold J，Suranyi-Cadotte BE，et al.Studies of a neurochemical link between depression，anxiety，and stress from［3H］imipramine and［3H］paroxetine binding on human platelets［J］.Biol Psychiatry，1994，36：281-291.

［11］Fava M，Martinez JM，Greist J，et al.The efficacy and tolerability of duloxetine in the treatment of anxious versus nonanxious depression：apost-hoc analysis of an open-label outpatient study［J］.Ann Clin Psychiatry，2007，19：187-195.

［12］Rynn MA，Brawman-Mintzer O.Generalized anxiety disorder：acute and chronic treatment［J］.CNS Spectr，2004，9：716-723.

［13］Pollack MH.Optimizing pharmacotherapy of generalized anxiety disorder to achieve remission［J］.J Clin Psychiatry，2001，62：20-25.

［14］項志清，何燕玲.世界生物精神病協會聯合會關于焦慮障礙、強迫癥和創傷后應激障礙的藥物治療指南［J］.中國心理衛生雜志，2003，17（7）：485-508.

［15］Detke MJ，Lu Y，Goldstein DJ，et al.Duloxetine 60mg once daily dosing versus placebo in the acute treatment of major depression［J］.Journal of Psychiatric Research，2002，36：383-390.

［16］Detke MJ，Lu Y，Goldstein DJ，et al.Duloxetine，60mg daily，formajor depressive disorder：A randomized double-blind placebo controlled trial［J］.J Clin Psychiatry，2002，63：308-315.

［17］Detke MJ，Wiltse CG，Mallinckrodt CH，et al.Duloxetine in the acute and long-term treatment of major depressive disorder：aplacebo and paroxetine-controlled trial［J］.Eur Neuropsychopharmacol，2004，14：457-470.

［18］Rynn M，Russell J，Erickson J，et al.Efficacy and safety of duloxetine in the treatment of generalized anxiety disorder：A flexible-dose，progressive-titration，placebo-controlled trial［J］.Depress Anxiety，2008，25：182-189.

［19］Endicott J，Russell JM，Raskin J，et al.Duloxetine treatment for role functioning improvement in generalized anxiety disorder：three independent studies［J］.J Clin Psychiatry，2007，68：518-524.