芬太尼透皮貼與嗎啡治療癌痛效果的Meta分析

繆愛云 李麗 葉志霞

（第二軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院護理部，上海200438）

癌癥是人類三大殺手之一，隨著診斷技術的進步和人們生活習慣的改變，近年來癌癥發病率逐年升高并趨向年輕化。在我國，惡性腫瘤已成為國內居民首要死亡原因，且病死率呈逐年上升趨勢。大多數癌癥晚期患者都存在中重度癌痛，嚴重影響患者的生活質量，控制癌痛已成為全球性的課題。嗎啡緩釋片作為最經典的阿片類藥物，是目前用于治療癌痛的最常見藥物。而芬太尼透皮貼劑在我國的上市，為廣大癌痛患者提供了一種藥物新劑型。本研究旨在通過對隨機對照試驗進行Meta分析，了解芬太尼透皮貼和口服嗎啡緩釋片在控制中重度癌痛的效果及不良反應的情況。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 系統地檢索了國內外公開發表的相關隨機對照試驗，以“芬太尼透皮貼∕多瑞吉∕嗎啡∕美菲康∕癌癥∕癌痛∕隨機∕對照”為關鍵詞檢索中國生物醫學文獻數據庫、中文期刊全文數據庫、維普期刊全文數據庫；以“Fentanyl transdermal；Sustained-release oral morphine； Cancer pain”為關鍵詞搜索PubMed、Medline和EMBase等，然后將所查詢到的論文文題、摘要、所用的關鍵詞以及主題詞進行分析，以進一步確定文獻檢索的關鍵詞；運用所有的關鍵詞進行所有相關數據庫的檢索，如果摘要初步符合納入標準，則進一步查找并閱讀全文；通過所檢索到的論文后列出的參考文獻進行進一步的檢索。初檢出相關中文文獻426篇，英文354篇，閱讀題目和摘要后剔除重復或明顯不相關文獻，排除非隨機對照及結果不符合要求者，最終剩55篇文獻。通過查找全文、通篇閱讀和質量評價，最終納入12篇研究文獻，其中，中文10篇，英文2篇，但由于英文文獻年代過于久遠且實驗方法與國內文獻差距較大，故予以剔除，最終余10篇中文文獻，均為隨機對照試驗（RCT）。

1.2 文獻納入標準和排除標準 納入標準：內容為有關芬太尼透皮貼與口服嗎啡治療中重度癌痛對比的隨機對照臨床研究；研究對象為中重度癌痛患者，無阿片類過敏；結局指標包括疼痛緩解的有效率和不良反應的發生情況。排除標準：對質量差、信息不全、非隨機對照的文獻予以剔除，患者有嚴重的心腦血管疾病、呼吸系統疾病及肝、腎功能障礙者或有其他重大疾病者予以剔除。

1.3 文獻質量的評價 每一篇文獻的質量評價先由兩人獨立根據澳大利亞JBI循證衛生保健中心對RCT的評價原則獨立完成，獨立評價文獻質量后進行討論，有不同意見由第三方參與共同判定，達成共識后形成最終納入還是剔除該文獻的決定。

1.4 資料的提取 閱讀全文后進行資料提取，提取的資料內容包括研究的設計、研究的樣本量、研究對象的基本內容、干預內容和結局指標等（表1）。

表1 納入文獻的一般情況

所有文獻的干預組均采用芬太尼透皮貼治療，首劑用2.5mg的貼劑，粘貼部位為軀干或上臂無毛發平坦區域，清潔并干燥皮膚，粘貼時務必使藥膜平整，充分與皮膚接觸，必要時可使用膠帶加固。初始劑量均為25μg／h，根據患者的疼痛緩解程度調整，在使用72h后及時更換一貼；對照組采用嗎啡緩釋片鎮痛，初始劑量為30mg／次，整片吞服，12h服用一次；若2～3d內疼痛未緩解，可按每次增加15mg的劑量進行調整，兩組患者療程均為15d。疼痛緩解度判定采用世界衛生組織（WHO）統一使用的0～10數字疼痛強度分級法，兩組患者的疼痛評分基線差異無統計學意義，具有可比性。不良反應主要包括頭暈、嗜睡、眩暈、乏力、惡心、嘔吐、納差、便秘、排尿困難、蕁麻疹、皮膚瘙癢、呼吸抑制等。

1.5 資料分析 將干預措施及對照組相同的文獻研究進行合并分析，使用RevMan5.0軟件對本系統評價關注的結局指標進行Meta分析，二分類變量采用OR及其95%CI為效果分析統計量。當P＞0.1、I2＜50%時，認為各研究間具有同質性，選用固定效應模式進行，Meta分析；如果P＜0.1、I2≥50%、無臨床異質性，采用隨機效應模式進行 Meta分析；若無法判斷異質性來源，則放棄Meta分析，采用描述性研究。

2 結果

2.1 納入的文獻 初檢文獻中文42篇，閱讀題目和摘要后剔除重復或不相關文獻，排除非隨機對照及結果不符合要求者，最終對余下的16篇文獻進行質量評價。

2.2 納入文獻的質量評價 對納入的文獻根據澳大利亞JBI循證衛生保健中心對RCT的評價原則逐條進行評價，即是否真正采用了隨機分組方法；是否對研究者實施了盲法；是否對分組者采用了分配隱藏，是否描述了失訪對象的結局，并將其納入分析；是否對結果測評者實施了盲法；實驗組與對照組在基線時是否具有可比性；除了要驗證的干預措施外，各組接受的其他措施是否相同；是否采用相同的方式對各組研究對象的結局指標進行測評；結果測評方法是否可信；資料分析方法是否恰當。最終納入10篇文章，這10篇均采用隨機分組但未提及具體分組方法，未提及是否分配隱藏及是否盲法。

2.3 疼痛緩解效果評價 10篇文獻均采用疼痛數字分級法，疼痛全部緩解示為0，為Ⅳ度；輕度緩解4～6，為Ⅰ度；中度疼痛緩解1～3，為Ⅱ度；完全無癥狀的緩解7～10，為Ⅲ度。療效評定標準：經過治療后癥狀沒有減輕為無效（NR）；治療后疼痛有所減輕但仍很明顯，干擾睡眠為輕度緩解（MR）；治療后疼痛明顯減輕，不影響睡眠，生活正常為部分緩解（PR）；治療后沒有疼痛癥狀為完全緩解（CR），總緩解率＝CR＋PR。

圖1 疼痛緩解率比較

所有研究納入Meta分析，無異質性用固定效應模型，結果顯示：芬太尼透皮貼與口服嗎啡的疼痛緩解率差異無統計學意義（OR＝1.24，95%，可信區間為0.87～1.77，P＝0.23）（圖1）。

2.4 頭暈嗜睡發生率比較 九項研究納入Meta分析，無異質性采用固定效應模型，結果顯示：芬太尼透皮貼發生頭暈嗜睡不良反應的發生率低于口服嗎啡，差異有統計學意義（OR＝0.4，95%，可信區間0.29～0.57，P＜0.000 01）（圖2）。

圖2 頭暈嗜睡發生率比較

2.5 惡心嘔吐發生率比較 所有研究納入Meta分析，無異質性采用固定效應模型，結果顯示：芬太尼透皮貼發生惡心、嘔吐不良反應的發生率低于口服嗎啡，差異有統計學意義（OR＝0.32，95%，可信區間0.24～0.44，P＜0.000 01）。

2.6 便秘發生率比較 所有研究納入Meta分析，無異質性采用固定效應模型，結果顯示：芬太尼透皮貼發生便秘不良反應的發生率低于口服嗎啡，差異有統計學意義（OR＝0.24，95%，可信區間0.17～0.33，P＜0.000 01）。

3 討論

3.1 疼痛緩解率比較 WHO三階梯止痛方案推薦慢性中重度癌痛鎮痛藥以阿片類藥物為主。美國癌痛指南（2007）將口服嗎啡控釋片和芬太尼透皮貼劑作為慢性中重度癌痛維持治療的一線用藥。我們通過對納入的研究進行合并，得到兩者緩解率差異無統計學意義（P＝0.23），芬太尼為85.49%，嗎啡為82.74%，即兩者的鎮痛效果相近且均可以有效地控制中重度癌痛。這也證實了目前將兩者作為控制中重度癌痛的一線用藥的觀點。在療效相同的情況下，治療的不良反應可能成為臨床醫生考慮的重點問題。

3.2 不良反應發生率比較 本研究納入的RCT文章報道了頭暈嗜睡、惡心嘔吐、便秘、排尿困難、呼吸抑制等不良反應，所有研究均包括前三種不良反應，故對前三種不良反應進行了合并，結果顯示：芬太尼透皮貼三種不良反應的發生率均低于口服嗎啡，且差異有統計學意義。通過漏斗圖可見，分布較對稱，存在的偏倚較小。便秘、惡心嘔吐這類消化道癥狀是阿片類藥物最常見的不良反應，而不同于其他的不良反應，阿片類藥物導致的便秘是不可耐受的，常伴隨整個止痛治療過程，嚴重影響患者生活質量，成為患者拒絕繼續治療的常見原因。而芬太尼透皮貼劑不經過消化道，毒副反應發生率低于口服嗎啡控釋片，特別是便秘發生減少，有助于提高患者的生活質量及治療依從性。

4 結論

已有的Meta研究已證實，芬太尼透皮貼與口服嗎啡在緩解疼痛方面無明顯差異，但其不良反應發生率明顯低于口服嗎啡。本研究納入近五年的文獻，文獻質量較高，研究設計較好，患者同質性好，漏斗圖檢驗偏倚程度較小，因此，研究結果對于現實的臨床應用具有一定的指導意義。總之，芬太尼透皮貼與口服嗎啡均能有效緩解中重度癌痛，且前者不良反應較少，因此在臨床使用過程中，推薦使用芬太尼透皮貼。

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