控制飲食聯合有氧運動對非酒精性脂肪肝患者TNF—α、SREBP—1c水平的影響

武淑娟　高莉萍

[摘要] 目的 探討有氧運動與飲食控制對非酒精性脂肪肝患者血清TNF-α、SREBP-1c的影響。 方法 選擇非酒精性脂肪肝患者60例為研究對象，根據干預方法不同分為運動組控制飲食組、聯合組和對照組。比較干預前后患者TNF-α、SREBP-1c以及相關指標變化。 結果 聯合組干預后腰臀比、TG、LDL/HDL、TNF-α、SREBP-1c、空腹胰島素以及胰島素抵抗顯著改善（P<0.05或P<0.01）。TNF-α與HOMA-IR以及SREBP-1c具有顯著正相關關系（P<0.05）。TNF-α及SREBP-1c與腰臀比、BMI以及TG具有正相關關系（P<0.05或P<0.01）。 結論 有氧運動聯合控制飲食能夠降低血清TNF-α及SREBP-1c水平。

[關鍵詞] 有氧運動；飲食控制；非酒精性脂肪肝

[中圖分類號] R575.5 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）33-0004-05

[Abstract] Objective To discuss effect of diet control combined with aerobic exercise on TNF-α， SREBP-1c levels in patients with non-alcoholic fatty liver. Methods A total of 60 cases with non-alcoholic fatty liver were divided into exercise group， diet control group， combined group and control group. TNF-α， SREBP-1c and related indicators after intervention were analyzed. Results WHR， TG， LDL/HDL， TNF-α， SREBP-1c， FINA and HOMA-IR of combined group after intervention decreased apparently （P<0.05 or P<0.01）. TNF-α had a significant positive correlation with HOMA-IR and SREBP-1c （P<0.05）. TNF-α and SREBP-1c had a significant positive correlation with WHR， BMI and TG （P<0.01）. Conclusion Diet control combined with aerobic exercise can decrease TNF-α， SREBP-1c levels in patients with non-alcoholic fatty liver.

[Key words] Aerobic exercise； Diet control； Non-alcoholic fatty liver

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）主要表現為肝實質細胞發生脂肪變性、脂肪蓄積等病理變化，與過量飲酒無關，與飲食習慣以及生活方式具有密切的相關性，發病率較高，僅次于肝炎。目前關于非酒精性脂肪肝的發病機制尚不十分明確，有研究顯示脂肪肝與胰島素抵抗具有一定的關系，脂肪肝患者存在高胰島素血癥以及胰島素抵抗等情況。非酒精性脂肪肝多合并有糖代謝異常、中心性肥胖、高血壓、高脂血癥、高胰島素血癥等疾病[1-3]。固醇調節元件結合蛋白-lc（SREBP-1c）具有調控肝臟脂質代謝的作用。SREBP-1c通過激活參與脂肪酸以及甘油三酯代謝的相關酶基因，在脂質合成代謝平衡過程中發揮重要作用[4]。SREBP-1c、胰島素抵抗、TNF-α是非酒精性脂肪肝發病的重要因素。TNF是一種炎性因子，主要由巨噬細胞分泌，能夠上調脂質合成過程中關鍵因子SREBP-1c mRNA的表達，機體脂肪酸、TG合成增加，肝細胞脂質的代謝發生失衡，從而導致脂肪變性[5]。本研究分析60例非酒精性脂肪肝患者的臨床資料，根據干預方法不同分析有氧運動、飲食控制對患者血清TNF-α以及SREBP-1c的影響。現將結果報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年1～12月非酒精性脂肪肝患者60例為研究對象，所有患者均符合非酒精性脂肪肝的診斷標準，排除全胃腸外營養、病毒性肝炎、自身免疫性肝病等患者。其中男28例，女32例，平均年齡（55.4±13.1）歲，平均身高（159.2±15.1）cm，平均體重（66.3±5.5）kg，BMI（26.2±3.3）kg/m2，ALT（125.5±26.9）U/L。根據干預方法不同分為運動組、控制飲食組、運動+控制飲食組（聯合組）以及對照組。四組一般資料比較無統計學差異（P>0.05）。見表1。

1.2干預方法

1.2.1 運動法 主要運動項目為有氧運動，如太極拳、老年有氧保健操、快走等。運動強度開始稍低，逐漸適應后增加，運動過程中心率達（60%～70%）HRR+HRrest，運動后患者精神狀態好，輕微疲勞，食欲及睡眠正常，次日不影響正常生活。每周5 d，每天1 h，共16周。運動過程中實時監測患者心率，使其心率在有效心率范圍內。

1.2.2控制飲食 結合患者的飲食愛好，參考《中國居民膳食指南》[6]為患者制定個性化的飲食方案，飲食方案中減少飽和脂肪酸以及膽固醇的攝入量，脂肪攝入量以每天25%～30%為宜。單糖攝入后更易以脂肪形式沉積，所以果糖、麥芽糖、甜點等食物應盡量減少或避免食用。食鹽可增進食欲，增加飲水量；嘌呤飲食可增加食欲，但過量則會增加肝、腎的負擔，所以應減少食鹽及動物肝臟的食用量。增加蔬菜、膳食纖維素、魚及魚制品的攝入，膳食平衡，合理控制能量的攝入，并進行健康生活指導。

1.3評價指標

干預前、后分別檢測患者體重、身高、臀圍、腰圍、血壓等，計算體重指數、腰臀比、腰圍/臀圍。分別在干預前1 d與干預后48 h采集空腹外周靜脈血5 mL，抗凝，3 mL用于血糖血脂等指標檢測，2 mL離心后取血清，-80℃保存，待測固醇調節元件結合蛋白-1c（SREBP-1c）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、空腹胰島素（FINS）等指標。采用西門子全自動生化分析儀檢測患者ALT、HDL、LDL、TG、空腹血糖等相關指標。采用酶聯免疫法測定固醇調節元件結合蛋白-1c（SREBP-1c）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、空腹胰島素（FINS）。試劑盒由美國ADL公司提供。

1.4 統計學方法

采用SPSS 15.0統計學軟件進行數據分析，計數資料采用百分比表示，采用χ2檢驗，計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗或F檢驗。相關性分析采用Pearson相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

3討論

肝臟具有多種代謝功能，參與糖、蛋白質、脂類、維生素、激素等代謝過程，在脂類消化、吸收、運輸、合成、分解過程中發揮重要的作用。肝細胞占肝臟體積的80%，具有代謝活躍的特點。肝細胞具有調節營養物質的攝取、儲存以及釋放，合成脂蛋白、血清蛋白、脂肪酸、葡萄糖、磷脂、膽固醇；分泌膽汁，用以消化吸收脂肪，降解外源性、內源性化合物。肝細胞可直接從循環中攝取由脂肪組織脂解釋放或經腸道吸收的乳糜微粒水解生成的游離脂肪酸，肝細胞也可合成內源性脂肪酸。肝內脂肪酸部分進入線粒體氧化，部分脂化成甘油三酯，儲存在肝細胞內，部分生成極低密度脂蛋白輸出。脂肪肝是肝臟組織發生脂肪變性，可由多種疾病導致，主要病理改變是肝細胞內甘油三酯過多蓄積。正常人100 g肝濕重脂類大約占5 g，超過50%為磷脂，20%為甘油三酯，20%為游離脂肪酸，7%為膽固醇。脂肪肝的定義為肝細胞內脂質蓄積超過了肝濕重的5%或每單位面積有超過1/3肝細胞發生脂肪變性。隨著我國經濟的發展，人民生活水平的提高，飲食結構也在發生變化，高脂飲食比例增加，因此脂肪肝的檢出率有逐年升高的趨勢。脂肪肝在短期內可發展為不可逆性的肝臟損害，肝纖維化的發病率達25%。非酒精性脂肪性肝病是指沒有過量飲酒者發生肝實質細胞脂肪變性、脂肪貯積等病理改變，發病率較高，僅次于傳染性肝炎。非酒精性脂肪性肝與飲食習慣、生活方式具有密切的關系。

TNF是一種細胞因子，據有殺傷腫瘤細胞的作用。腫瘤壞死因子由活化的單核巨噬細胞、B細胞、T細胞、LAK細胞、NK細胞等分泌。TNF-α能夠殺傷腫瘤細胞，可促進T細胞和其他具有殺傷作用的細胞發揮殺傷腫瘤細胞的作用，TNF-α可損傷內皮細胞，促使腫瘤內血管血栓的形成，使腫瘤組織發生缺血壞死。TNF-α還能夠接到炎癥反應，趨化白細胞黏附于血管內皮，使其穿出內皮間隙，在炎癥部位聚集[7，8]。TNF-α是一種內源性致熱源，可導致炎癥發熱。其他TNF-α還與中毒性休克、惡病質、脂肪肝有關。肝細胞脂質合成基因和脂肪酸氧化基因調節脂肪的代謝。肝細胞脂質合成基因受SREBP-1的調控。SREBP-1的高表達可導致肝細胞脂肪酸合成增加，使甘油三酯、脂肪酸在肝細胞蓄積，誘發脂肪肝的形成。孤核受體過氧化酶體增殖物激活受體調控肝細胞脂肪酸氧化基因，其活化是因脂肪酸氧化基因表達上調，從而促進脂肪酸發生氧化。TNF-α可下調胰島素對受體的誘導活化作用，下調胰島素受體、胰島素受體底物-1、葡萄糖轉運因子、過氧化酶體增殖物激活受體的表達，從而對葡萄糖代謝和脂肪代謝發揮調節作用。TNF-α的表達下調伴有SREBP-1c表達下調，改善脂肪變性。TNF-α能下調PPARα mRNA的表達，減少PPARα產生，降低脂肪酸氧化。在肝臟細胞內，TNF-α調節脂肪的攝取及代謝，通過激素敏感脂肪酶活性的上調，導致游離脂肪酸大量產生。TNF-α具有介導胰島素抵抗的作用。胰島素和胰島素受體結合后發揮調節細胞生長、發育、新陳代謝的作用。發生胰島素抵抗時，胰島素調節脂肪代謝的作用下降，血液中游離脂肪酸增加，導致脂肪蓄積在肝細胞內，肝細胞發生脂肪變性，導致脂肪肝。胰島素抵抗時脂肪酸從內臟組織中的動員水平高于皮下脂肪，大量的游離脂肪酸經門靜脈直接排到肝臟，導致肝細胞內游離脂肪酸堆積，發生脂肪變性，形成脂肪酸。研究顯示TNF-α是胰島素抵抗、非酒精性脂肪肝的易感因子。胰島素通過胰島素受體底物信號系統以刺激葡萄糖轉運，因此TNF-α通過作用于胰島素受體底物對IR發揮介導作用。TNF-α對葡萄糖轉運因子有下調作用，從而抑制葡萄糖轉運。TNF-α可間接介導IR，協同瘦素等其他因子介導IR。

人體膽固醇和脂肪酸通過外源性攝取以及細胞內合成途徑獲得，以滿足機體生長發育的需要。膽固醇參與了膽汁及甾體激素的形成，脂肪酸以及甘油三酯主要通過脂質合成途徑合成，是肝臟、脂肪組織能量儲存形式。固醇調節元件結合蛋白調控膽固醇以及脂肪酸的代謝。固醇調節元件結合蛋白作為機體調節脂質合成的關鍵核轉錄因子，具有激活合成不飽和脂肪酸、膽固醇、磷脂、三酞甘油相關酶基因表達的作用。固醇調節元件結合蛋白有SREBP-1a、SREBP-1c以及SREBP-2 三種異構體。SREBPs包括結合DNA的bHLH Zip區域、兩個疏水跨膜部分，一個羧基末端，羧基末端具有重要的調節作用。SREBPs在內質網合成，然后與SREBP裂解激活蛋白結合，送到高爾基體，被蛋白酶加工，釋放氨基末端片段，進入細胞核內，與固醇調節元件結合，調節基因表達。低密度脂蛋白受體、脂肪酸合成酶、乙酰輔酶A羧化酶、葡萄糖激酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶基因由SREBP-1c調節，而這些基因表達的蛋白參與了脂肪的合成以及葡萄糖代謝。人類SREBP-1c主要表達于肝臟細胞和脂肪細胞。SREBPs從膜上釋放出來的過程需要SREBP裂解活化蛋白、胰島素誘導基因l，2的作用。SREBP的靶基因參與LDL的攝取、膽固醇的合成、脂肪酸的合成以及去飽和脂肪酸、甘油三酯的合成等過程[9，10]。在脂質合成過程中發揮重要的作用。研究顯示SREBP-1c的高表達與甘油三酯聚集相關，升高脂肪酸合成酶以及合成速率。升高的SREBP-1c增加了脂質合成基因的表達，促使指肪酸的合成，促使甘油三酯聚集。研究顯示SREBP-1c mRNA轉錄增加，脂肪酸合成酶的轉錄也隨之增加，游離脂肪酸、甘油三酯合成也增加，當超過肝臟轉運能力時，誘發肝細胞脂肪變性[11]。SREBP-1c的過度表達會導致脂代謝發生紊亂，導致非脂肪組織發生脂質積聚，誘發脂肪肝、胰島索抵抗、2型糖尿病等。

胰島素抵抗是胰島素的靶組織對胰島素不敏感，導致胰島素對葡萄糖攝取、利用效應低下，同時發生代償性的過量胰島素分泌[12，13]。胰島素抵抗是非酒精性脂肪肝發病的初次打擊，胰島素抵抗增加外周脂肪的分解，而高胰島素血癥又導致脂肪蓄積在肝細胞內，細胞適應程序啟動，但是肝細胞發生脂肪變性后活力下降，對內源性和外源性損害因子的敏感性增加[14，15]。同時反應性氧化代謝產物增多，活化線粒體解偶聯蛋白、脂質過氧化伴細胞因子、TNF-α受體配體等，最終導致干細胞脂肪變性后發生炎癥、壞死、纖維化。

有多種因素影響脂代謝，運動是影響脂肪代謝的因素之一，運動方式、時間不同對血脂代謝的影響也不同。力竭運動可導致血液TG、HDL、LDL等含量均顯著下降，而長期規律、中低強度有氧運動可導致機體內TG、LDL水平下降，而HDL升高，并且脂代謝相關酶活性增加，改善脂肪代謝。有氧運動具有抗動脈粥樣硬化的作用，主要是能夠降低相關血脂指標，增加相關保護因子水平，發揮降低心血管疾病發病風險的作用。運動能夠增加脂蛋白脂酶活性，能夠有效清除血清中的TG，增加運動中及運動后脂肪分解。運動能提高肝臟LDL 2R基因轉錄以及蛋白的表達，增加LDL的清除。骨骼肌在有氧運動時的主要能量來源是游離脂肪酸氧化。大量游離脂肪酸被利用，增加了血清甘油三酯分解代謝，降低其血清濃度。有氧運動增加卵磷脂膽固醇酰基轉移酶的活性，降低脂酶活性。有研究顯示小鼠在運動后其肌肉中酪氨酸激酶活力增加，肌肉對胰島素的敏感性增加，肌肉收縮過程中糖代謝及脂代謝均得到改善，胰島素抵抗也隨之改善。運動后能量消耗增加，可能是運動影響脂質代謝的機制之一。

運動對機體TNF-α的影響目前研究結果并不一致，有研究顯示長時間的耐力運動能夠不同程度增加血清中的TNF-α水平。但也有研究顯示運動后被試者血清TNF-α變化不明顯。目前學者普遍認為運動對血清TNF-α的影響因不同的個體狀態而不同，而糖皮質激素水平的升高是運動對TNF-α生成表達的重要環節。研究顯示運動SREBP-1c水平具有調節作用。研究顯示急性的一次性運動可導致骨骼肌中SREBP-1含量增加，運動前后SREBP-1c mRNA水平變化不明顯，運動后血清SREBP-1c含量顯著增高。研究顯示游泳訓練能夠增加并使其升高，且與SREBP-1a無關。運動能夠升高血清SREBP-1c水平。

本研究顯示，非酒精性脂肪肝患者TNF-α與HOMA-IR以及SREBP-1c具有顯著正相關關系（P<0.05）。TNF-α及SREBP-1c與腰臀比、BMI以及TG具有正相關關系（P<0.05或P<0.01）。而運動聯合飲食控制能夠有效改善患者腰臀比、血脂水平，并顯著降低患者空腹胰島素以及胰島素抵抗水平。

綜上所述，控制飲食聯合運動能夠改善患者腰臀比、血脂水平，降低空腹胰島素含量以及胰島素抵抗，有利于改善患者肝細胞脂肪變性。

[參考文獻]

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（收稿日期：2014-07-16）

胰島素抵抗是胰島素的靶組織對胰島素不敏感，導致胰島素對葡萄糖攝取、利用效應低下，同時發生代償性的過量胰島素分泌[12，13]。胰島素抵抗是非酒精性脂肪肝發病的初次打擊，胰島素抵抗增加外周脂肪的分解，而高胰島素血癥又導致脂肪蓄積在肝細胞內，細胞適應程序啟動，但是肝細胞發生脂肪變性后活力下降，對內源性和外源性損害因子的敏感性增加[14，15]。同時反應性氧化代謝產物增多，活化線粒體解偶聯蛋白、脂質過氧化伴細胞因子、TNF-α受體配體等，最終導致干細胞脂肪變性后發生炎癥、壞死、纖維化。

有多種因素影響脂代謝，運動是影響脂肪代謝的因素之一，運動方式、時間不同對血脂代謝的影響也不同。力竭運動可導致血液TG、HDL、LDL等含量均顯著下降，而長期規律、中低強度有氧運動可導致機體內TG、LDL水平下降，而HDL升高，并且脂代謝相關酶活性增加，改善脂肪代謝。有氧運動具有抗動脈粥樣硬化的作用，主要是能夠降低相關血脂指標，增加相關保護因子水平，發揮降低心血管疾病發病風險的作用。運動能夠增加脂蛋白脂酶活性，能夠有效清除血清中的TG，增加運動中及運動后脂肪分解。運動能提高肝臟LDL 2R基因轉錄以及蛋白的表達，增加LDL的清除。骨骼肌在有氧運動時的主要能量來源是游離脂肪酸氧化。大量游離脂肪酸被利用，增加了血清甘油三酯分解代謝，降低其血清濃度。有氧運動增加卵磷脂膽固醇酰基轉移酶的活性，降低脂酶活性。有研究顯示小鼠在運動后其肌肉中酪氨酸激酶活力增加，肌肉對胰島素的敏感性增加，肌肉收縮過程中糖代謝及脂代謝均得到改善，胰島素抵抗也隨之改善。運動后能量消耗增加，可能是運動影響脂質代謝的機制之一。

運動對機體TNF-α的影響目前研究結果并不一致，有研究顯示長時間的耐力運動能夠不同程度增加血清中的TNF-α水平。但也有研究顯示運動后被試者血清TNF-α變化不明顯。目前學者普遍認為運動對血清TNF-α的影響因不同的個體狀態而不同，而糖皮質激素水平的升高是運動對TNF-α生成表達的重要環節。研究顯示運動SREBP-1c水平具有調節作用。研究顯示急性的一次性運動可導致骨骼肌中SREBP-1含量增加，運動前后SREBP-1c mRNA水平變化不明顯，運動后血清SREBP-1c含量顯著增高。研究顯示游泳訓練能夠增加并使其升高，且與SREBP-1a無關。運動能夠升高血清SREBP-1c水平。

本研究顯示，非酒精性脂肪肝患者TNF-α與HOMA-IR以及SREBP-1c具有顯著正相關關系（P<0.05）。TNF-α及SREBP-1c與腰臀比、BMI以及TG具有正相關關系（P<0.05或P<0.01）。而運動聯合飲食控制能夠有效改善患者腰臀比、血脂水平，并顯著降低患者空腹胰島素以及胰島素抵抗水平。

綜上所述，控制飲食聯合運動能夠改善患者腰臀比、血脂水平，降低空腹胰島素含量以及胰島素抵抗，有利于改善患者肝細胞脂肪變性。

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[15] 郝小林，趙明瑾，張志利. 毗格列酮對高脂肪大鼠非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗的影響[J]. 中西結合心腦血管病雜志，2009，7（12）：1446-1447.

（收稿日期：2014-07-16）

胰島素抵抗是胰島素的靶組織對胰島素不敏感，導致胰島素對葡萄糖攝取、利用效應低下，同時發生代償性的過量胰島素分泌[12，13]。胰島素抵抗是非酒精性脂肪肝發病的初次打擊，胰島素抵抗增加外周脂肪的分解，而高胰島素血癥又導致脂肪蓄積在肝細胞內，細胞適應程序啟動，但是肝細胞發生脂肪變性后活力下降，對內源性和外源性損害因子的敏感性增加[14，15]。同時反應性氧化代謝產物增多，活化線粒體解偶聯蛋白、脂質過氧化伴細胞因子、TNF-α受體配體等，最終導致干細胞脂肪變性后發生炎癥、壞死、纖維化。

有多種因素影響脂代謝，運動是影響脂肪代謝的因素之一，運動方式、時間不同對血脂代謝的影響也不同。力竭運動可導致血液TG、HDL、LDL等含量均顯著下降，而長期規律、中低強度有氧運動可導致機體內TG、LDL水平下降，而HDL升高，并且脂代謝相關酶活性增加，改善脂肪代謝。有氧運動具有抗動脈粥樣硬化的作用，主要是能夠降低相關血脂指標，增加相關保護因子水平，發揮降低心血管疾病發病風險的作用。運動能夠增加脂蛋白脂酶活性，能夠有效清除血清中的TG，增加運動中及運動后脂肪分解。運動能提高肝臟LDL 2R基因轉錄以及蛋白的表達，增加LDL的清除。骨骼肌在有氧運動時的主要能量來源是游離脂肪酸氧化。大量游離脂肪酸被利用，增加了血清甘油三酯分解代謝，降低其血清濃度。有氧運動增加卵磷脂膽固醇酰基轉移酶的活性，降低脂酶活性。有研究顯示小鼠在運動后其肌肉中酪氨酸激酶活力增加，肌肉對胰島素的敏感性增加，肌肉收縮過程中糖代謝及脂代謝均得到改善，胰島素抵抗也隨之改善。運動后能量消耗增加，可能是運動影響脂質代謝的機制之一。

運動對機體TNF-α的影響目前研究結果并不一致，有研究顯示長時間的耐力運動能夠不同程度增加血清中的TNF-α水平。但也有研究顯示運動后被試者血清TNF-α變化不明顯。目前學者普遍認為運動對血清TNF-α的影響因不同的個體狀態而不同，而糖皮質激素水平的升高是運動對TNF-α生成表達的重要環節。研究顯示運動SREBP-1c水平具有調節作用。研究顯示急性的一次性運動可導致骨骼肌中SREBP-1含量增加，運動前后SREBP-1c mRNA水平變化不明顯，運動后血清SREBP-1c含量顯著增高。研究顯示游泳訓練能夠增加并使其升高，且與SREBP-1a無關。運動能夠升高血清SREBP-1c水平。

本研究顯示，非酒精性脂肪肝患者TNF-α與HOMA-IR以及SREBP-1c具有顯著正相關關系（P<0.05）。TNF-α及SREBP-1c與腰臀比、BMI以及TG具有正相關關系（P<0.05或P<0.01）。而運動聯合飲食控制能夠有效改善患者腰臀比、血脂水平，并顯著降低患者空腹胰島素以及胰島素抵抗水平。

綜上所述，控制飲食聯合運動能夠改善患者腰臀比、血脂水平，降低空腹胰島素含量以及胰島素抵抗，有利于改善患者肝細胞脂肪變性。

[參考文獻]

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（收稿日期：2014-07-16）