多靶點治療狼瘡腎炎復發的60例臨床觀察＊

廣東省深圳市福田區第二人民醫院腎內科（深圳518049） 趙立琳 葉 雷 李雙飛

狼瘡腎炎（Lupus nephritis，LN）是系統性紅斑狼瘡（Systemic lupuse-rythematosus，SLE）最常見且嚴重的內臟損害，它是SLE患者的主要死亡原因之一。目前糖皮質激素聯合環磷酰胺（CTX）及各種新型免疫抑制劑大大改善了LN的預后，但仍有部分患者反復出現腎炎復發情況，有研究顯示其復發率高達39．1%，而病情復發又將加重腎組織的慢性纖維化病變，甚至引起腎衰竭。另外，由于CTX總劑量的要求，嚴重限制了它在復發病例中的應用。因此，如何有效治療LN復發及減少復發率是治療上的難點。近年來一些知名學者提倡多種免疫抑制劑聯用以提高療效、減少副作用、降低復發率［1］。本研究擬觀察來氟米特、硫唑嘌呤聯合波尼松治療LN復發的療效及安全性，以探尋療效好、安全性高的療法。

資料與方法

1 研究對象

1．1 納入標準：選擇2011年5月至2012年12月我院腎內科確診的LN復發者60例，［狼瘡腎炎復發的定義：對于LN緩解者，尿蛋白較前增加1g／d，或血肌酐明顯增加（除外藥物或脫水所致）］。所有患者均符合符合美國風濕病協會1997版SLE診斷標準，并有持續蛋白尿＞0．5g／d或（和）尿紅細胞＞10個／HP或（和）血肌酐升高，或（和）腎活檢病理證實。治療前重復腎活檢提示腎臟病理類型為Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型，其病理分型依據ISN／RPS 2003版LN的病理組織學分類標準。

1．2 排除標準：合并難以控制的嚴重感染、狼瘡性腦病、血液系統和原發性心血管、肝膽系統疾病等；入院時血清肌酐已升高并持續＞707μmol／L；哺乳、妊娠婦女；對研究藥物過敏或有禁忌者；預期依從性差者；入組前3個月內使用包括CTX在內的任何一種免疫抑制劑。

1．3 患者分組：兩組各30例，男女比均為2∶28，在年齡、SLE病程、LN 病程、SLEDAI、24h尿蛋白、Alb、Scr、C3、抗ds-DNA 抗體陽性率、腎臟病理類型分布及腎臟病理學活動性指數、慢性指數等均無顯著性差異（P＞0．05），組間具有可比性。

2 研究方法 采用隨機方法將60例患者分為治療組及對照組，每組30例，均予降壓、減少蛋白尿、抗血小板聚集等對癥治療。此外，治療組予潑尼松0．5m g／（kg·d），治療8周后逐漸減量，4～5個月減到≤0．5mg／（kg·d），之后緩慢減到10mg／d；來氟米特（LEF）先予負荷量50～60mg／d，連用3d之后改為治療量30mg／d，5～6個月后減到20mg／d，1年后減到10mg／d；同時聯合應用硫唑嘌呤（Aza）2．5mg／（kg·d），維持治療為2～1mg／（kg·d）。對照組予潑尼松（用法同治療組）；霉酚酸酯（MMF）初始量1．5～2．0g／d，分2次口服，3～6個月后逐漸減量，維持量0．5～0．75g／d。

3 療效觀察 治療前及治療期間（3、6、12、18個月）分別監測血壓、血、尿常規、24h尿蛋白、肝腎功能、血糖、血沉、抗ds-DNA抗體和補體C3；狼瘡疾病活動指數（SLEDAI），SLEDAI評分參照1992年“SLE預后研討會”頒布的標準［2］。記錄所有不良反應。在治療3、6、12、18個月時進行療效和安全性評價。

4 療效判定 完全緩解：24h尿蛋白（24hUpr）定量＜0．3g，尿沉渣正常（RBC＜5／HP，WBC＜5／HP），血白蛋白（Alb）及血肌酐（Scr）正常；部分緩解（符合下述條件中任何一條）：①Scr在120～265μmol／L者，治療后Scr水平下降至＜120μmol／L；②Scr＞265μmol／L者，治療后Scr水平下降≥50%；③在腎功能保持穩定的前提下，24hUpr下降幅度＞50%，至3g以下，且Alb≥30g／L；無效（符合下述條件中任何一條）：①Scr在120～265μmol／L者，治療后Scr水平未下降至＜120umol／L；② Scr＞265μmol／L者，治療后Scr水平下降＜50%；③24hUpr持續≥3g；Alb＜30g／L。

5 統計學處理 本組資料應用SPSS16．0統計軟件進行分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料按頻數及百分比（%）表示，組間比較采用卡方（χ2）檢驗，重復測量方差分析、秩和檢驗，以P＜0．05為有顯著性差異，P＜0．01為有極顯著性差異。

結 果

1 兩組患者治療期間各項指標變化 見表1。兩組患者自身前后對比，治療組在用藥3個月時24h尿蛋白及血肌酐自基線水平顯著下降（P＜0．05），而對照組在用藥6個月時上述指標才出現下降（P＜0．05）。之后的12、18個月時兩組患者的24h尿蛋白、血肌酐、SLEDAI積分較基線水平繼續下降，血白蛋白明顯上升，C3逐步恢復正常，兩組相比有顯著性差異（P＜0．05）。治療6個月時兩組在尿蛋白、血白蛋白、血肌酐的變化方面無顯著性差異（P＞0．05）。治療12、18個月時治療組在尿蛋白、血白蛋白、血肌酐、SLEDAI、C3等均優于對照組（P＜0．05）。

表1 治療前、治療后不同時間點尿蛋白、ALB、Scr、C3、SLEDAI等參數的比較（±s）

表1 治療前、治療后不同時間點尿蛋白、ALB、Scr、C3、SLEDAI等參數的比較（±s）

組 別 時 間（月）24hUpr（g／24h）ALB（g／L）Scr（μmol／L）C3（g／L）SLEDAI治療組 0 5．92±1．80 25．19±5．53 186．21±93．35 0．39±0．21 17．57±4．83 3 3．13±1．05 30．21±6．12 131．5±70．5 0．60±0．30 10．43±3．76 6 1．78±0．81 34．13±8．03 120．4±60．27 0．76±0．40 8．63±3．80 12 1．50±0．54 36．30±4．70 102．5±50．27 0．80±0．28 6．38±2．64 18 1．4±0．45 40．16±4．03 97．72±30．27 0．94±0．24 4．63±2．81對照組 0 6．23±3．2 24．41±5．22 179．5±101．2 0．32±0．13 16．00±4．61 3 4．67±1．12 26．43±6．3 150．15±76．2 0．42±0．15 14．11±5．37 6 1．66±0．64 30．64±8．1 122．7±52．3 0．68±0．19 10．35±2．53 12 1．8±0．59 32．01±7．2 114．6±45．7 0．75±0．16 7．11±2．31 18 1．71±1．49 32．21±4．02 112．54±32．27 0．77±0．28 6．78±2．67

2 兩組患者緩解率、總有效率比較 見表2。治療6個月時兩組患者總有效率比較無顯著性差異（P＞0．05）；治療12、18月時治療組患者的完全緩解率、總有效率均比對照組高 （P＞0．05）。

表2 兩組患者治療6、12、18月時緩解率、總有效率比較［n（%）］

3 兩組患者不良反應比較 見表3。治療組不良反應較對照組發生率低且程度較輕 （P＜0．0 5）。

表3 治療及隨訪過程中不良反應發生率的比較 ［n（%）］

討 論

對于狼瘡性腎炎的治療，臨床上多采用綜合療法［3～6］，但針對發病機制的不同環節，采用多靶點療法是治療上的新趨勢。多靶點治療（如抗淋巴細胞增殖＋抗內皮細胞增殖＋抗炎＋抗上皮側免疫復合物）較單一治療（或抗炎或抗增殖）能帶來更好的療效；且每種免疫抑制劑的劑量減少，在保證藥效的同時可減少藥物的不良反應。

潑尼松、來氟米特、硫唑嘌呤這三種藥物作用機制及靶點不同。潑尼松具有抗炎作用，但其抗淋巴細胞增殖作用不強。來氟米特可影響激活狀態下的淋巴細胞增殖而發揮免疫抑制作用，亦影響細胞內信號傳導而干擾淋巴細胞活化［7］。它還能干擾細胞周期依賴激酶活性，抑制淋巴細胞增殖，而減少抗體的產生和分泌；可顯著減少具有促炎作用的Th1細胞分泌IFN-7，而減輕炎癥反應［8］。此外，來氟米特能減少IgG在腎小球的沉積，明顯減輕腎小球腎炎的病理表現。近年來LEF對于LN的療效得到了多數學者的認可。如劉健等研究顯示：LEF聯合小劑量糖皮質激素治療IV型LN可起到良好的協同作用，提高治療效果［9］。曹勵歐等［10］研究提示：LEF聯合激素誘導及維持治療Ⅳ型及Ⅴ型LN療效顯著，患者耐受性良好。硫唑嘌呤（Aza）可產生烷基化作用抑制核酸的生物合成，防止細胞增生，主要抑制T淋巴細胞增殖而抑制免疫反應，常用于LN維持期治療［11］。據此，我們用來氟米特、硫唑嘌呤聯合潑尼松的多靶點治療進行臨床觀察。

通過研究我們發現，針對LN復發且重復腎活檢病理類型為Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型LN，治療組與對照組比較，其病情緩解速度快，誘導緩解時間短；在治療12、18個月時治療組的尿蛋白、血白蛋白等指標均優于對照組，提示治療組在維持治療階段療效更顯著。另外，治療組不良反應發生率明顯低于對照組，且程度較輕。提示LEF、Aza聯合潑尼松的多靶點療法具有起效快、療效好、不良反應少的特點，為LN復發的治療提供了一種具有較高收益／風險比的治療手段。

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［5］ 龐學豐，盧陽佳，鞏志富．辨證分型論治配合激素治療狼瘡性腎炎46例［J］．陜西中醫，2007，28（12）：1597-1600．

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［10］ 曹勵歐，倪兆慧，錢家麒，等．來氟米特對Ⅳ型及V型狼瘡腎炎的誘導維持治療［J］．中華腎臟病雜志，2007，23（1）：3-7．

［11］ 苗里寧，遠 航．狼瘡性腎炎免疫抑制劑治療的選擇［J］．臨床腎臟病雜志，2009，9（2）：50-55．