顏光美 邁出抗癌長征第一步

“癌癥這件事情非常復雜，復雜性超出我們的預期。”提到自己的研究，顏光美先做了這樣的背景介紹。這位湖南口音的學者具有把一項科學研究講得曲折跌宕又峰回路轉的天分。他的一個學生說，“你真該去聽聽顏老師講課”，有幾個學生都是聽過他的課后，來到了中山大學醫學院那間實驗室。

根據中大官網上的介紹，這間實驗室主要“從事神經科學的研究”，“同時，也從事腦瘤治療新方法的研究。”實驗室里，這位藥理學教授繼續講：癌癥的復雜性在于，“表面上看上去實體瘤就是體內長了個包塊，但實際上，目前發現，組成這個包塊的細胞有很多差異性，針對某一種細胞殺滅時，其他未被殺滅的種類仍會繼續增殖，又變成腫瘤中的主流。”目前的癌癥治療中，最困難的抗藥性和復發問題因此而來。

今年，這里的研究團隊在《美國科學院院刊》上發表了一篇名字拗口的論文，也讓顏光美成了新聞人物。那是關于一種新的抗癌方法——溶瘤病毒M1，而相關的報道帶來了一系列意想不到的效果。論文9月10日被接受，10月6日刊出，自10月中旬開始，好幾個晚上，作為論文的通訊作者，顏光美需要回復280-300封的患者來信，“還有很多患者要跑到我的辦公室來”，這位藥理學家很無奈，“現在還只是處于實驗室階段。”

這一切，需要追溯到關于他們的溶瘤病毒研究的報道。部分報道，中國科學家“找到癌細胞天敵”，甚至，“消滅癌癥”之說隨處可見。在那些報道中，癌癥仿佛只是屠刀下的一頭柔弱羔羊。問顏光美怎么看這些報道，他低頭沉思后陳述了自己接受采訪的始末，然后，很委婉地表示：“參與報道的記者……寫作有不同的角度，不同的風格，使用不同的比喻，我覺得，大概是這些會給公眾造成一些不準確的理解。”對報道的事情解釋得差不多的時候，他終于忍不住表達了小小的批評意見：“一定要寫準確，不能寫過頭。在藥物研發、癌癥、生命攸關的這類問題上，一句話寫過頭，整個報道就不真實了。”

于是，先從癌癥談起。

化療、靶點藥、病毒

癌癥是一種古老的疾病，它源于我們體內某些細胞不正確地增生，出于某些目前尚不明白的原因，“壞”細胞脫離了正常的新陳代謝，成為無限增殖的不死細胞。最初，人們對付這類細胞的辦法是切除。這是個好主意，但很多情況下，并不能進行手術切除。上世紀上半葉，人們終于找到了多種化學物質可以在一定程度上阻止癌細胞的增殖，它們或剝奪細胞分裂所需的某種重要營養，或阻撓細胞分裂所需的構架，從而開啟了“化療時代”。從原理上來講，這些化學藥物針對的主要是癌細胞增殖快的特點——如若阻礙細胞分裂，受影響最大的是癌細胞而非正常細胞。然而，生長是癌癥的標志，同樣也是生命的標志，一種針對細胞生長的毒素，最終會攻擊正常的細胞生長，同時，人體中生長最快的細胞會從一開始就像癌細胞一樣承受化療藥物的攻擊，結果造成患者頭發脫落、皮膚干燥、口腔潰瘍……

1960年代，美國尼克松政府曾有兩個計劃，一個是登月，一個是攻克癌癥，當時的人們認為，攻克癌癥比上月球容易得多。然而，事實并非如此，隨著時間流逝，化療的局限性和缺陷日漸顯現。比如，顏光美向我們指出的另外兩種化療的局限：某些癌細胞通過休眠躲過了專門針對“快速分裂特性”的打擊，所以，停藥后癌癥復發;腫瘤細胞生長到一定程度，會釋放一種提醒其他癌細胞不要生長太快的信號，把長得最快的細胞干掉后，沒人釋放信號，原本被抑制的癌細胞覺醒了……

化療時代之后，“精確制導”成了癌癥研究的重點。根據各種癌癥各自不同的弱點，各種小分子和大分子的靶向藥物開始出現……而在這所實驗室，最初的想法是針對顱內腫瘤。那類腫瘤在大腦中盤根錯節，很難通過手術切除。人體用來防止毒素進入大腦的進化產物——血腦屏障，很好地保護了大腦里的腫瘤，使得很多化療藥物無法發揮作用。“我們選擇M1時，引發我們興趣的是它的一個特性，它可以跨過血腦屏障。后來發現，這個病毒對肝癌、腸癌、膀胱癌的有效性比對腦癌還要大。”

M1病毒的發現可以追溯至1960年代。1964年7月14日，為了研究南方的傳染性疾病，一群來自北京的科學家在海南保亭縣抓獲了50只蚊子，從這些蚊子體內，他們分離出了這種病毒。這些科學家發現，M1除了在馬身上會引起非常輕微的類似感冒的癥狀，對人和絕大多數動物都幾乎沒有致病性，不會引起什么癥狀。M1可以傷害體重低于12克的小鼠，但如果小鼠再長大一點，M1對它便全無作用了。于是，以致病微生物為主要研究對象的那批科學家對M1喪失了興趣，命名之后，病毒便被封藏。幾十年后，這種從未感染過人的病毒吸引了顏光美的注意，這不僅因為非致病病毒的安全性較高，而且，因為人類的免疫系統不認識M1，避免了“出師未捷身先死”的悲慘結局，為它爭取到到達病灶的寶貴時間。

M1的發現過程是一系列邏輯清晰的實驗設計。最初，文章的另一位通訊作者胡駿剛入實驗室，嘗試過一系列非致病病毒后，他們發現M1病毒可以殺死大鼠的腦癌細胞。5年后，2009年，在《細胞循環》（Cell"Cycle）上，顏光美與胡駿就發表論文，報告了他們在M1病毒身上的新發現——這種病毒在體外實驗中能夠殺滅癌細胞。

之后的驗證發現，M1不僅殺死腦癌細胞，而且可殺死多種人類癌細胞，并且不傷害正常細胞。再之后的難點是“找到病毒的選擇性機制”。6個人，花了5年時間，篩選出五十多個基因，最終找到了一個叫作ZAP的基因。

ZAP表達的一種鋅指蛋白可以抑制M1病毒的復制，在ZAP高表達的細胞中，M1不起作用，而在ZAP低表達的細胞中，M1就成了一種強大的病毒，造成細胞凋亡。妙處在于，正常細胞都是ZAP高表達的細胞，而69%的肝癌、52%的結腸癌、61%的膀胱癌的癌組織中，ZAP的表達都低于旁邊的正常組織。這也就為M1選擇性地殺滅癌細胞提供了便利。

“找到機制才算把研究做完，而且找到了機制，有利于之后給藥時進行個體化施治。”個體化醫療是醫學界近幾年的熱門概念，在這里，個體化施治就意味著，可以通過檢測病人癌細胞是否ZAP低表達，來判斷M1對他們身上的癌癥是否有效，進而決定是使用M1，還是仍使用常規療法。

病毒抗癌，這聽上去新鮮而令人振奮，不過在醫學界，溶瘤病毒卻并不是什么新鮮玩意兒。在那篇剛剛發表的論文前言中，幾位作者就曾回顧了這世上的那些成功的溶瘤病毒，它們大多由腺病毒進行基因改造而來，而M1是一種天然的非致病病毒，一種人體從未見過的“新病毒”——對新病毒，人體產生抗體需要兩周，這期間，足夠M1到達病灶了。

與小分子靶點藥物相比，溶瘤病毒的另一個特點則是“激發免疫”。“病毒摧毀癌細胞后，腫瘤細胞的碎片會刺激機體的免疫系統，從而激活免疫系統對癌細胞殺滅。”M1是否有這類效應？“在免疫健全的小鼠上，M1病毒的治療效果比在免疫缺陷的小鼠身上稍微好一些。”

當然，“這些只是從科學出發的推測，尚無人體實驗的數據。”這是必須的補充。目前，實驗室已經開始了在靈長類身上的預實驗，而臨床試驗？“最快也要3年吧。”

最滿意的研究

因為“覺得做醫生去救人是一個一個去救的，但發明一種藥，你就可以一下子拯救成千上萬人”，這位醫學院的畢業生選擇了做基礎研究，而不是臨床。1996年，顏光美從美國歸來，之后一年中，有12位博士生受他感召歸國，這在當時非常罕見。1999年，在擔任中山醫科大學附屬三院院長期間，他按照國際慣例進行了醫療設備采購的公開招標，比常規采購節約資金20%以上，被譽為“陽光下的交易”。8天后，他的院長職位被免除，理由是“公開招標在醫療界造成不良影響，而且沒有請示上級”。這次事件及背后的中國醫療體制的頑疾，造成了巨大影響。在當時的報道中，他被認為是一個“新理想主義者”。

對于15年前的往事，顏光美“到現在都不愿意多談”。“當時我們剛從國外回來，對國內的醫療領域也不太了解，當時的動機非常單純。（現在看來，）當時的整個社會也許還沒有做好準備。”不過塞翁失馬，他因此獲得了更多的時間和精力投入科研工作。“畢竟，無論對于持什么樣管理理念的管理者，科學研究工作都是比較容易獲得支持的。”

之后，他的主要工作集中于大學和實驗室。作為學校的副校長，他曾負責過學校的科研、教學，學生工作，繁瑣的雜務之外，他最喜歡的是在實驗室的時光。每周的周一周三晚上7-9點，只要不出差，他會固定地參與學生們的實驗室例會，周一討論文獻，周三討論自己實驗室的研究，以及相關領域的進展。周六周日，如果沒有其他工作，他也會出現在實驗室。

15年后，這位藥理學家說，自己“最喜歡的事情是做研究”。不過，令他最滿意的研究卻并非M1，而是一種針對中風的神經元保護劑——“近年來《經濟學人》上報道過類似的至少9個藥物臨床試驗的失敗，其中特別重要的一個來自阿斯利康公司，那個藥物的失敗，意味著15億英鎊付之東流。”而他的研究，目前已經耗時18年，之前的9年找到了一種化合物，卻因為制造工藝太繁雜，不可能進行大規模工業生產而放棄。利用失敗的經驗，他們又篩選發現了一種新功能的膽固醇代謝產物，大約2015年初就要正式進行臨床試驗，“領先M1至少3年。”

讓顏光美更滿意的是，“那個藥物的研發過程中，幾個很有意思的發現”，包括發現了牛黃中真正的起效成分，一種起神經保護作用的小分子。在今年8月底，相關的研究發表在了《神經科學雜志》（Journal"of"Neuroscience）上，“我在美國的導師看到這篇文章，還特意發信稱贊了我們這個研究。”

除了日常和實驗室的工作，他喜歡電子閱讀，讀歷史類的書。他最崇拜的人是達爾文。在達爾文那個時代，有人發明了電燈，有人發明和改良了蒸汽機，這令人類的生活變得便利，而只有達爾文的進化論，“讓人變得聰明起來。”

“我們現在應用了大量的分子手段證明的一個東西，人家只要坐著船，到各地去看一看，看看鳥的嘴巴，看看動物尾巴變長變短了，就能發現這些東西的紐帶是進化。我就經常在想，這個人是怎么想出來的這些東西。達爾文，把整個人類從愚昧狀態下解放出來了。”

顏光美說醫改

最近幾年來，政府對醫療投入的不足凸顯了。在改革開放早期，對整個醫療行業，采取的策略是不給投入給政策，放開醫院去創收，這是當時找到的一個沒有辦法的辦法。當時還把藥品的定價權交給了醫院，有個策略叫作“以藥養醫”，把藥品加價權交給了醫院，醫院就可以從藥品加價上取得一些回報，填補醫療服務價格偏低的問題。最近一段時間以來，嗯，大概最近十多年以來，政府開始意識到這件事情，進而逐步加大在醫療方面的投資，幾乎有幾千個億。

我們過去有個認識，西方發達國家，比如美國，仍然有幾千萬人沒有醫保，但當時我們沒有意識到，十多年前，中國只有城鎮工作人員納入了醫保體系，剩下的幾億農民當時是沒有（醫保）的。最近一段時間，國家開始意識到了這個問題，在推行廣覆蓋的醫療保險策略，農村也有了新農合，我估計，這項工作使得中國95%以上的人都有了不同程度的醫療保險。這個保險的額度還不低。我記得很多年前，每個人都有一塊錢、兩塊錢的醫療方面的撥款，現在好像這個數字增加到了幾百塊每人的水平，除了中央財政的補貼，省政府、縣政府、地方上都有相應的補助。這是個巨大的進步，但這么大的投入，仍然不夠。

有和沒有的問題已經解決得差不多了，下一步是夠和不夠的問題，不過，根據發達國家的經驗來看，大概永遠都沒有夠的那一天。所以我覺得，“深水區”大概集中地體現在政府投入和需求的不匹配。（在這個背景下），整個醫療體系中各種利益主體之間的平衡問題需要解決。醫院的國家撥款不夠，很多東西需要醫院承擔，雖然叫公立醫院，但國家給醫院的撥款，負擔那些（醫院的）離退休人員的工資就花得差不多了。另外，很多地方建了很漂亮的醫院大樓，引進了很先進的設備，但這些花費，都要醫院的收入來支付，醫院就得創收。然后醫藥企業那邊，因為藥品銷售價格、藥品銷售方式的改革，確實有些價廉物美的藥，但（只賣這些藥），藥廠的利潤太少，它會虧本，他們就沒有生產積極性了……所以，目前的矛盾很多，回旋的余地卻越來越小。