不同劑量阿托伐他汀對(duì)非ST 段抬高型心肌梗死患者血清炎性因子及基質(zhì)金屬蛋白酶9 的影響

袁玉香，王玉其

非ST 段抬高型心肌梗死是冠心病常見(jiàn)的類型之一，以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛，從而繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為其病理基礎(chǔ)。炎性反應(yīng)能影響動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，使之易于破裂，出血并激發(fā)血栓形成。他汀類藥物在冠心病的一、二級(jí)預(yù)防中及心臟圍術(shù)期起著重要作用，除了調(diào)脂作用外，還得益于其抗炎、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊甚至使斑塊消退等非調(diào)脂作用。本研究觀察不同劑量阿托伐他汀對(duì)非ST 段抬高型心肌梗死患者超敏C 反應(yīng)蛋白(hs－CRP)、白介素6 (IL－6)及基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP－9)等炎性因子的影響，探討應(yīng)用他汀類藥物治療非ST 段抬高型心肌梗死的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009 年10 月—2011 年5 月我院收治的非ST 段抬高型心肌梗死患者70 例，均符合2007 年不穩(wěn)定型心絞痛和非ST 段抬高型心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)阿托伐他汀應(yīng)用劑量將其分為低劑量組和高劑量組，各35 例。排除標(biāo)準(zhǔn):有他汀類藥物治療史，他汀類藥物過(guò)敏史，肝功能異常，風(fēng)濕性疾病，多臟器衰竭的終末期及免疫耐受性疾病者。

1.2 治療方法 患者均按急性冠脈綜合征(ACS)治療方案給予阿司匹林、低分子肝素、硝酸酯類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及β－受體阻滯劑等藥物治療。均未應(yīng)用抗生素。低劑量組口服阿托伐他汀(立普妥，美國(guó)輝瑞制藥有限公司)20 mg/d，高劑量組口服阿托伐他汀40 mg/d。均治療28 d 為觀察終點(diǎn)。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后分別采集兩組患者外周靜脈血10 ml，置于抗凝管中，搖勻，溫度4 ℃、3 500 r/min 離心3 min，置于－70 ℃冰箱待測(cè)。采用散射比濁法測(cè)定hs－CRP，采用ELISA 法測(cè)定血清IL－6。MMP－9 試劑盒購(gòu)自美國(guó)R＆D 公司。上述檢測(cè)均嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。并常規(guī)檢測(cè)血、尿、糞常規(guī)和肝腎功能。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以(x ±s)表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者性別、年齡、高血壓發(fā)生率及體質(zhì)指數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P ＞0.05，見(jiàn)表1)。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between two groups

2.2 兩組血清炎性因子及MMP－9 水平比較 治療前兩組患者h(yuǎn)s－CRP、IL－6 及MMP－9 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05);治療后高劑量組患者h(yuǎn)s－CRP、IL－6、MMP－9 水平均低于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05，見(jiàn)表2)。

表2 兩組治療前后炎性因子及MMP－9 水平比較(x ±s)Table 2 Comparison of inflammatory factors and MMP－9 between two groups before and after treatment

2.3 安全性評(píng)估 所有患者順利完成治療，兩組均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶超過(guò)參考值2 倍以上者，治療后血、尿、糞常規(guī)及肝腎功能與治療前無(wú)明顯變化。

3 討論

近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，炎性反應(yīng)在ACS 的發(fā)生發(fā)展中起重要作用并影響其轉(zhuǎn)歸。hs－CRP、IL－6 及MMP－9 等均是近年來(lái)研究較多的與冠心病相關(guān)的炎性因子。hs－CRP是炎性遞質(zhì)刺激肝細(xì)胞合成的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，可促進(jìn)單核細(xì)胞釋放組織因子，從而啟動(dòng)外源性凝血途徑，增加血管局部血栓的形成。而作為炎性標(biāo)志物的hs－CRP，對(duì)斑塊形成、破裂起到關(guān)鍵作用，臨床研究發(fā)現(xiàn)，ACS 患者的hs－CRP升高，且與疾病的預(yù)后有明顯相關(guān)性［1］。hs－CRP被認(rèn)為是ACS 最強(qiáng)的炎性標(biāo)志物，可預(yù)測(cè)斑塊不穩(wěn)定性。大量臨床資料表明，hs－CRP對(duì)識(shí)別易損斑塊、預(yù)測(cè)斑塊的破裂有很高的臨床價(jià)值，其水平增高是機(jī)體內(nèi)存在炎性反應(yīng)的標(biāo)志［2］。

在非ST 段抬高型心肌梗死患者的血液中激活的炎性細(xì)胞合成金屬蛋白酶的能力是活躍的，MMP－9 又稱明膠酶B，主要由中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞以前酶原的形式合成與分泌。相關(guān)病理研究結(jié)果顯示，不穩(wěn)定性斑塊內(nèi)炎性細(xì)胞，如T 淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞明顯增多，增多的炎性細(xì)胞大量分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，MMP－9 活性越高，細(xì)胞外基質(zhì)降解越嚴(yán)重。從而導(dǎo)致斑塊纖維帽中纖維膠原降解，纖維帽變薄，斑塊也越不穩(wěn)定，同時(shí)在外部觸發(fā)因素的影響下，斑塊破裂和/或出現(xiàn)裂隙，誘發(fā)血栓形成［3］。有研究表明，MMP－9 參與了血管的再生、炎性反應(yīng)等病理過(guò)程，且與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切［4］。MMP－9 的作用日益得到重視。

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)IL－6 與冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)。IL－6 可能通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞黏附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶與組織因子;誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成纖維蛋白原與C 反應(yīng)蛋白(CRP);以及促進(jìn)血小板聚集、腫瘤壞死因子的表達(dá)與血管平滑肌細(xì)胞的增殖等多種機(jī)制參與ACS 的發(fā)生、發(fā)展［5］。

阿托伐他汀鈣是第3 代他汀類調(diào)脂藥，具有t1/2長(zhǎng)、作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。循證醫(yī)學(xué)研究表明，在防治動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病方面，他汀類藥物減少主要心血管事件如死亡、心肌梗死、腦卒中等療效已超越其他類藥物。他汀類藥物通過(guò)降低Rho 蛋白的異戊二烯化，使Rho 蛋白不能附著于細(xì)胞膜，降低Rho 蛋白的生物活性，使釋放進(jìn)入細(xì)胞核的核轉(zhuǎn)錄因子κB 減少，從而降低黏附因子、炎性因子的水平，尤其是CRP 的水平。

本研究結(jié)果顯示，治療后高劑量組患者h(yuǎn)s－CRP、IL－6、MMP－9 水平均低于低劑量組，表明大劑量阿托伐他汀在降低炎性因子方面有明顯的作用，這種差異在應(yīng)用他汀類藥物治療4 周內(nèi)即出現(xiàn)。說(shuō)明阿托伐他汀治療非ST 段抬高型心肌梗死的作用與其降低炎性反應(yīng)、抑制內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)。他汀類藥物對(duì)于ACS 的早期有益作用是抗炎反應(yīng)的結(jié)果，而長(zhǎng)期獲益是建立在降脂基礎(chǔ)之上。有效地降低血清中IL－6、CRP 及MMP－9 水平可減少ST 段抬高型心肌梗死患者心血管事件的發(fā)生。因此，對(duì)ST 段抬高型心肌梗死患者，早期大劑量使用阿托伐他汀可以取得更好的治療效果。

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