倍他樂克聯(lián)合他汀類藥物治療頸動脈粥樣硬化的療效觀察

楊慶華，章 茹

動脈粥樣硬化(AS)是許多心血管疾病的基礎(chǔ)病理表現(xiàn)，為中老年人的常見疾病。頸動脈粥樣硬化作為外周血管，具有檢測方便的優(yōu)點，可以反映全身動脈粥樣的程度。頸動脈粥樣硬化是指雙側(cè)總頸動脈、頸總動脈分叉處及頸內(nèi)動脈顱外段的管壁僵硬、內(nèi)層中膜增厚、內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積、斑塊或潰瘍形成以及管腔狹窄等病理變化。頸動脈彩超測得任意點頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)≥1.0 mm 即為增厚;≥1.3 mm 定義為斑塊;出現(xiàn)IMT 增厚和/或斑塊即為頸動脈粥樣硬化。頸動脈粥樣硬化作為心血管疾病的獨立危險因素，成為近年研究的熱點。積極治療頸動脈粥樣硬化成為防治缺血性腦卒中和心血管疾病的重要手段之一。β -受體阻滯劑的抗AS 作用近年來逐步受到重視［1］。本研究旨在探討倍他樂克聯(lián)合他汀類藥物治療頸動脈粥樣硬化的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 入選及排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):(1)符合頸動脈粥樣硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡＞55 歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)靜息心率＜60 次/min;(2)有Ⅱ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯;(3)慢性阻塞性肺疾病;(4)支氣管哮喘。

1.2 一般資料 選取2011—2013 年我院收治的頸動脈粥樣硬化患者80 例，將其隨機分為試驗組41 例和對照組39 例，其中試驗組男21 例，女20 例;平均年齡71.3 歲。對照組男18例，女21 例;平均年齡72.1 歲。兩組患者性別、年齡間具有均衡性。

1.3 方法 對照組給予常規(guī)飲食，控制血壓、血糖、血脂，辛伐他汀(山東羅欣藥業(yè)有限公司)20 ～40 mg/次，晚上口服。試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用倍他樂克片(阿斯利康制藥有限公司)12.5 ～50.0 mg/次，2 ～3 次/d，口服，根據(jù)患者心率調(diào)整劑量，目標(biāo)心率為靜息心率60 ～65 次/min。

1.4 觀察指標(biāo) 以9 個月為治療周期，觀察患者C 反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、血脂(TC、TG、LDL-C、HDL -C)、IMT 及頸動脈斑塊平均大小，并記錄其不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以(x ±s)表示，組間比較采用t 檢驗，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組觀察指標(biāo)比較 治療前兩組C 反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、血脂(TC、TG、LDL-C、HDL-C)、IMT 及頸動脈斑塊平均大小比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05);治療后試驗組C 反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、TC、TG、LDL -C 低于對照組，IMT 及頸動脈斑塊平均大小小于對照組，HDL -C 高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.01，見表1)。

2.2 不良反應(yīng) 兩組中各有1 例患者因轉(zhuǎn)氨酶升高自行要求退出，試驗組有2 例患者出現(xiàn)明顯心動過緩(心率＜50 次/min)，給予調(diào)整倍他樂克劑量后，癥狀緩解，繼續(xù)服藥。3 討論

隨著人們生活水平的提高，心腦血管疾病的發(fā)病率逐年升高，《中國心血管疾病報告2011》指出，我國約有2.3 億心血管疾病患者，每年有350 萬人死于心血管疾病。由于心腦血管疾病引起的腦卒中、冠心病等嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，加重社會和家庭負(fù)擔(dān)，因此，尋求有效治療心血管疾病的藥物尤其重要。他汀類藥物具有調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊的作用，從而多環(huán)節(jié)干預(yù)AS 斑塊的形成，但其療效亦有不盡如人意之處。Amarenco等［2］研究證實，大劑量他汀類藥物可能增加出血性卒中的風(fēng)險。

動物實驗表明，β-受體阻滯劑可降低LDL -C 對多糖蛋白的親合力，阻止脂質(zhì)在動脈壁內(nèi)沉積;提高前列腺素合成，其擴血管、抗血栓形成及抗AS 作用可減少動脈內(nèi)膜纖維化及膽固醇聚集;阻斷氧自由基對血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的損傷、抑制血管平滑肌細(xì)胞增生和遷移，對抗血管損傷后新生內(nèi)膜的形成;阻止LDL 的氧化修飾過程，還能抑制氧化修飾的LDL 所介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用。因此β-受體阻滯劑有可能作為防治AS 和血管再造再狹窄的新藥物。

研究表明，交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的激活在心血管事件中起著關(guān)鍵的樞紐作用。心率代表交感神經(jīng)激活的“窗口”，臨床研究表明，心率的增加在AS 的發(fā)病機制和不良反應(yīng)中發(fā)揮直接作用。靜息心率的增高導(dǎo)致血流動力學(xué)壓力增加和舒張期縮短，血流動力學(xué)壓力增加導(dǎo)致機械負(fù)荷、牽張力及低水平切應(yīng)力均增加，繼而導(dǎo)致動脈硬度增加和AS;舒張期縮短導(dǎo)致血壓增高和心臟做功增加，繼而使心肌耗氧量增加，從而導(dǎo)致與AS 相關(guān)的多種病理生理改變。同時內(nèi)皮功能紊亂是AS 的主要病理基礎(chǔ)，大動脈和小動脈血管壁的內(nèi)皮功能受損和重建與高血壓及其他心血管疾病密切相關(guān)。內(nèi)皮功能是心率和AS 間的重要連接因子，已被試驗證明其可以引起內(nèi)皮功能紊亂。B?hm 等［3］發(fā)現(xiàn)新近發(fā)生或再次發(fā)生的腦卒中全因病死率與基線靜息心率顯著相關(guān)，說明心率的快慢影響血管內(nèi)皮功能穩(wěn)定、內(nèi)膜厚度、粥樣斑塊穩(wěn)定程度。丹麥的一項研究表明，靜息心率增快是死亡的獨立危險因素。β -受體阻滯劑可明顯延緩AS 進程，該作用并不依賴于血脂變化，而是通過降低心率和/或血壓，對抗易損動脈處血流和血壓異常的有害影響，從而減輕局部粥樣硬化的發(fā)展。

Hedblad 等［4］評價氟伐他汀和小劑量倍他樂克對IMT 和心血管事件發(fā)生率的影響。研究期間，接受倍他樂克治療者和未接受其治療者分別有5 例和13 例發(fā)生心血管事件(心臟病死亡、心肌梗死或卒中)，因此，倍他樂克有減少心血管事件發(fā)生的傾向。此外，倍他樂克顯著降低了病死率和心血管事件發(fā)生率的合計率。Wikstrand 等［5］研究發(fā)現(xiàn)，β-受體阻滯劑具有抗氧化作用。倍他樂克是選擇性β1-受體阻滯劑，近年來發(fā)現(xiàn)β1-受體阻滯劑對糖脂代謝和氣道阻力的不良影響較小，可以安全應(yīng)用于糖尿病。本研究結(jié)果顯示，試驗組患者C 反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、血脂、IMT 及頸動脈粥樣斑塊平均大小較對照組好轉(zhuǎn)明顯，表明在常規(guī)他汀類藥物及各種危險因素控制的條件下，加用倍他樂克安全有效，可控制患者靜息心率，調(diào)控內(nèi)皮炎性因子，降低心血管事件發(fā)生率，不良反應(yīng)少。由于本研究例數(shù)有限，觀察周期較短，有待今后增加樣本量進一步研究。

表1 兩組患者觀察指標(biāo)比較(x ±s)Table 1 Comparison of observation indexes between two groups

1 卞愛琳，郭瑩. 卡維地洛對心力衰竭病人血流動力學(xué)相關(guān)指標(biāo)影響［J］. 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2004，40 (3):261 -262.

2 Amarenco P，Bogousslavsky J，Callahan A 3rd，et al. High - dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack ［J］. N Engl J Med，2006，355 (6):549 -559.

3 B?hm M，Cotton D，F(xiàn)oster L，et al. Impact of resting heart rate on mortality，disability and cognitive decline in patients after ischaemic stroke ［J］. Eur Heart J，2012，33 (22):2804 -2812.

4 Hedblad B，Wikstrand J，Janzon L，et al. Low-dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slow progression of carotid intima -media thickness:Main results from the Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS) ［J］. Circulation，2001，103 (13):1721 -1726.

5 Wikstrand J，Berglund G，Hedblad B，et al. Antiatherosclerotic effects of beta-blockers ［J］. Am J Cardiol，2003，91 (12A):25H-29H.