促紅細胞生成素對新生兒缺氧性心肌損傷的影響

湯晶晶++++++李宇陽++++++李志飛

[摘要] 目的 探討促紅細胞生成素（EPO）對新生兒缺氧性心肌損傷的治療效果和保護作用，分析其對預后的影響及作用機制，為臨床治療提供依據。 方法 選擇2010年5月～2013年5月寧波大學醫學院附屬醫院缺氧性心肌損傷的新生兒42例，隨機分為觀察組和對照組，每組各21例，對照組進行常規治療；觀察組在常規治療基礎上應用EPO治療。檢測兩組患兒治療前后的肌酸激酶（CK）及同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白Ⅰ、血紅蛋白（Hb）、網織紅細胞（Ret），并進行心電圖（ECG）檢查。觀察患兒呼吸急促消失、精神狀態好轉和ECG恢復時間等指標。 結果 治療后兩組患兒CK、CK-MB和肌鈣蛋白Ⅰ水平均低于治療前，差異均有統計學意義（P < 0.05）；治療后觀察組CK、CK-MB和肌鈣蛋白Ⅰ分別為（198.26±69.04）U/L、（26.9±9.56）U/L、（0.16±0.38）μg/L，均低于對照組[（242.30±103.41）U/L、（37.40±12.30）U/L、（0.54±0.17）μg/L]，差異均有統計學意義（P < 0.05）。治療后觀察組Hb和Ret%分別為（171.52±20.83）g/L和（3.55±0.65），均高于對照組[（155.43±21.42）g/L、（2.51±0.63）]，差異均有統計學意義（P < 0.05）。觀察組ECG異常率為19.05%，低于對照組（47.62%），差異有統計學意義（P < 0.05）；觀察組呼吸急促消失、精神狀態好轉時間和ECG恢復時間分別為（1.28±0.14）、（2.56±0.21）、（5.32±0.40）d，均低于對照組[（2.86±0.32）、（4.05±0.41）、（7.38±0.74）d]，差異均有統計學意義（P < 0.05）。 結論 EPO對新生兒缺氧性心肌損傷的治療效果較好，能夠促進心功能恢復，改善癥狀或體征，減少癥狀改善時間，改善預后。

[關鍵詞] 促紅細胞生成素；心肌損傷；新生兒；缺氧

[中圖分類號] R722.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）12（a）-0051-04

圍生期缺氧窒息是因缺氧引起胎兒宮內窘迫和窒息等導致產后新生兒多器官系統發育障礙，是新生兒死亡的主要原因，也是影響新生兒生存質量及預后的重要因素。新生兒缺氧性心肌損傷是新生兒時期較常見疾病，在圍生期由多種原因導致，病情較危重，嚴重威脅患兒的生命安全。促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）是一種糖蛋白造血細胞生長因子，由腎臟和肝臟分泌的一種激素樣物質，能夠作用于骨髓造血細胞，與促紅細胞生成素受體（erythropoietin receptor，EPOR）結合調控促進紅系祖細胞增生、分化，促進紅細胞生成[1-2]。近年來大量研究發現，EPO還具有多種非造血系統生理效應，具有對心腦等重要臟器缺血-再灌注損傷的保護作用，能夠通過調節缺氧、抗氧化應激、抗凋亡、抗感染、促進血管新生等多種作用機制參與心肌保護[3-4]。目前臨床上尚有效無改善圍生期缺氧所致缺氧性心肌損傷的藥物，如何治療新生兒缺氧性心肌損傷并改善其預后，探索合理、有效、安全的治療方案仍是臨床研究的熱點。本研究探討在綜合治療基礎上應用EPO治療新生兒缺氧性心肌損傷，觀察其對新生兒缺氧性心肌損傷的治療效果及保護作用，分析對其預后的影響及作用機制，為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年5月～2013年5月寧波大學醫學院附屬醫院（以下簡稱“我院”）新生兒科住院的缺氧性心肌損傷的新生兒42例，入選病例均符合心肌損害診斷標準，有宮內窘迫或新生兒窒息等缺氧病史，日齡≤72 h。其中男22例，女20例；順產33例，難產9例；早產兒9例，足月兒33例；出生體重<2000 g 6例，2000～2500 g 5例，﹥2500 g 31例，平均體重（2998.56±374.13）g；胎齡（38.22±2.07）周。將所有患兒隨機分為觀察組和對照組，兩組均21例。對照組男11例，女10例；順產17例，難產4例；早產兒4例，足月兒17例；出生體重<2000 g 3例，2000～2500 g 2例，>2500 g 16例，平均（3005.81±426.43）g；胎齡（38.30±2.12）周。觀察組男11例，女10例；順產16例，難產5例；早產兒4例，足月兒17例；出生體重<2000 g 3例，2000～2500 g 3例，﹥2500 g 15例，平均（2990.62±445.12）g；胎齡（38.14±2.33）周。兩組患兒的胎齡、性別、出生體重、孕齡等方面比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。排除先天性心臟病、心肝腎等嚴重疾病患兒。本研究經我院倫理委員會通過，家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有患兒入院時均檢測血液心肌酶譜、肌鈣蛋白Ⅰ、血常規等，并進行心電圖（ECG）。心臟彩超檢查；兩組患兒入院后保持呼吸道通暢，均予以吸氧、保暖等處理，維持酸堿平衡，使血氣、血糖維持在正常范圍，保持血壓、心率穩定，積極給予原發病及并發癥治療。對照組予以維生素C、ATP、輔酶A等常規能量合劑營養心肌的常規治療。觀察組在常規治療基礎上給予重組人促紅細胞生成素（rhEPO）（哈藥集團生物工程有限公司，國藥準字s20050090）250 U/（kg·d），首次皮下注射，以后加入5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，1次/d，3次/周，療程為2周。

1.3 觀察指標

應用真空采血管收集所有患兒靜脈血，3000 r/min，離心半徑20 cm，離心1 h后，分離血清，檢測患兒治療前后血清肌酸激酶（CK）及其同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白Ⅰ，CK、CK-MB及肌鈣蛋白Ⅰ的檢測應用全自動微離子化學發光免疫分析儀。血紅蛋白（Hb）、網織紅細胞（Ret%），并進行ECG檢查。并觀察患兒呼吸急促消失、精神狀態好轉和ECG恢復時間等指標。

1.4 統計學方法

采用SPSS 11.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒治療前后血清肌酸激酶、同工酶和肌鈣蛋白Ⅰ比較

本次研究結果顯示，治療前兩組患兒CK、CK-MB和肌鈣蛋白Ⅰ結果比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）；治療后兩組患兒CK、CK-MB和肌鈣蛋白Ⅰ均低于治療前，差異均有統計學意義（P < 0.05）；治療后觀察組患兒的CK、CK-MB和肌鈣蛋白Ⅰ均低于對照組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患兒治療后血紅蛋白、網織紅細胞及心電圖異常率比較

本次研究結果顯示，治療后觀察組Hb和Ret%均高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。觀察組ECG異常率低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患兒治療后呼吸急促消失、精神狀態好轉時間和心電圖恢復時間比較

本次研究結果顯示，觀察組呼吸急促消失、精神狀態好轉時間和ECG恢復時間均低于對照組，差異均有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

3 討論

圍生期窒息可導致新生兒缺氧性心肌損傷，臨床上多表現為呼吸加快、青紫、心率增快或減慢、心律不齊，嚴重時可出現心律失常、心源性休克或充血性心力衰竭。EPO是一種分子量為34 000的糖蛋白，由約165個氨基酸組成，主要是經唾液酸糖基化。EPO最初是由腎臟中分離出來的一種細胞因子，主要由人體內的腎小管周圍毛細血管床的間質細胞產生，其分泌不受其在血液中濃度的變化的影響，在基因水平上受缺氧影響調控[5-7]。EPO能刺激前體紅細胞增生和分化，是一種多功能組織保護因子，可促進網織紅細胞釋放入血的生物學作用[8-10]。

CK、CK-MB、心肌肌鈣蛋白Ⅰ等是心肌細胞含有的蛋白質，一旦出現心肌損傷，將會釋放進入血液，血液中出現濃度急劇升高，而且心肌損傷越嚴重，血液中濃度就越高。rhEPO作為一種在全球較為廣泛的治療早產兒貧血的藥物，嬰幼兒對其顯示了較好的耐受性和安全性。近年來大量的實驗和臨床研究顯示，rhEPO作為一種多效性的細胞因子，不僅對中樞神經系統具有保護、營養作用，還可促進其發育作用，而且有利于患兒心肌缺血的治療和恢復[11-13]。本研究探討了rhEPO治療新生兒缺氧性心肌損傷的效果和預后。

心肌細胞能量來源主要依賴有氧代謝，對缺氧極為敏感，缺氧引起乳酸堆積，導致代謝性酸中毒，可直接損害心肌細胞[14]；也可因細胞膜上的鈉泵、鈣泵失靈，導致細胞內水腫；缺氧還可導致體內脂質過氧化物、氧自由基增加，直接損傷心肌細胞膜，導致膜通透性增加[15]。CK通常存在于動物的心臟、肌肉以及腦等組織的細胞漿和線粒體中，是一個與細胞內能量運轉、肌肉收縮、ATP再生有直接關系的重要激酶，能夠可逆地催化肌酸與ATP之間的轉磷酰基反應。CK-MB是CK的同工酶，CK是一種二聚體，由兩個亞基組成，形成CK-MB、CK-MM、CK-BB 3種同工酶。CK-MB在心肌中占CK總量的15%～25%。心肌損傷后，CK-MB釋放入血，血清CK-MB升高，因此CK-MB在測定心肌損傷時具有重要的臨床意義。當心肌細胞受損時，心肌細胞漿內的肌鈣蛋白Ⅰ會快速釋放入血，一般在心肌受損4～6 h釋放入血，心肌受損14～36 h出現高峰，持續3～7 d，是一個敏感的特異性心肌損害標志物，肌鈣蛋白Ⅰ的分子量較CK-MB小，特異性更高。因此，新生兒缺氧性心肌損傷CK、CK-MB和肌鈣蛋白Ⅰ升高[16-18]。本次調查結果顯示，治療后觀察組CK、CK-MB和肌鈣蛋白Ⅰ均低于對照組，觀察組治療后Hb和Ret均高于對照組治療后，差異有統計學意義（P < 0.05）。提示EPO能夠減輕心肌損傷、促進心功能恢復。EPO已廣泛用于腎性貧血和早產兒貧血的治療，近年來有關研究發現EPO不僅對神經系統保護和修復具有重要作用，而且能夠促進骨髓中的外周血內皮祖細胞釋放，調控紅系干細胞增殖、分化，誘導晚期紅系祖細胞生長成為成熟的紅細胞，紅細胞成熟可緩解缺氧缺血組織癥狀，降低局部缺氧造成的損害，對缺氧心肌細胞具有保護作用[19-21]。觀察組呼吸急促消失、精神狀態好轉時間和ECG恢復時間均低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05），說明EPO能夠在綜合治療基礎上對缺氧后心功能恢復有促進作用，縮短患者康復時間，明顯改善患者的預后。其主要由于EPO不僅能夠對造血系統造成一定影響，且在患者應激狀態下對機體發揮重要的保護作用。EPO還可以減少局部組織炎癥細胞的聚集，發揮抗炎性反應作用，并能夠維持神經細胞的生存，減輕炎性反應，進一步減輕心肌組織損傷程度，保障功能的恢復，從而進一步提高機體功能，促進患兒對缺氧的改善[22-23]。但作為一種新的心肌營養治療藥物，還需多中心、大樣本的臨床研究進一步證實。

綜上所述，促紅細胞生成素對新生兒缺氧性心肌損傷的治療效果較好，能夠促進心功能恢復，減少患兒癥狀改善時間，改善患兒預后。

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（收稿日期：2014-09-04 本文編輯：任 念）

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（收稿日期：2014-09-04 本文編輯：任 念）