參附注射液對急性百草枯中毒心肌損傷的影響

2014-12-31 10:45:01李敬王嵐田春輝劉曉婷孔繁托張建軍劉倩王維展

中國醫藥導報 2014年34期

李敬++++++王嵐++++++田春輝++++++劉曉婷++++++孔繁托++++++張建軍++++++劉倩++++++王維展

[摘要] 目的探討急性百草枯中毒（APP）患者應用參附注射液治療前后和肽素（Copeptin）水平的變化。方法選擇河北醫科大學附屬哈勵遜國際和平醫院急診科2011年7月～2014年7月收治的APP患者68例，隨機分成常規組和治療組，各34例。入院后盡早給予洗胃、催吐、導瀉，常規組給予血液灌流、清除自由基、環磷酰胺聯合糖皮質激素沖擊療法等綜合治療。治療組在常規組基礎上加用參附注射液50 mL，靜滴，1次/d，療程3 d。所有患者入院后2 h內（患者中毒后4 h內）、6 h、3 d抽取靜脈血3 mL，檢測Copeptin、肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平。結果治療組與常規組總有效率分別為97.06%和70.59%，差異有統計學意義（P < 0.05）。入院后2 h，兩組Copeptin、cTnⅠ、CK、CK-MB水平比較差異無統計學意義（P > 0.05）。但Copeptin水平高于參考范圍。入院后6 h，常規組Copeptin、cTnⅠ、CK、CK-MB水平高于治療組，差異有統計學意義（P < 0.05）。入院后3 d，Copeptin、CK、CK-MB恢復到正常范圍，兩組比較差異無統計學意義（P > 0.05）。但常規組cTnⅠ水平高于治療組，差異有統計學意義（P < 0.05）。結論 APP患者早期應用參附注射液對心肌確有保護作用，對提高患者治療率有重要的臨床價值。

[關鍵詞] 急性百草枯中毒；心肌損傷；和肽素；參附注射液

[中圖分類號] R542.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）12（a）-0062-05

急性百草枯中毒（acute paraquat poisoning，APP）是我國常見的農藥中毒急危重癥，臨床上口服百草枯中毒患者較多，其發生率呈上升趨勢。由于致死量小，缺乏有效解毒劑的治療，病情常常兇險，若治療不及時，短時間內死亡率達85%～95%[1-2]。目前關于百草枯中毒心肌損傷的研究較少，和肽素（Copeptin）是血管加壓素（AVP）的前體，急性心肌缺血時明顯升高[3]。有研究顯示在危重患者血清中含量明顯增加，用于評價該類疾病嚴重程度及預后的敏感生物學指標[4]。本研究通過檢測APP患者Copeptin水平，觀察其在APP患者心肌損傷及評估預后的臨床價值。本研究測定APP患者參附注射液治療前后血清中Copeptin水平變化，探討參附注射液治療APP對心肌損傷的干預作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇河北醫科大學附屬哈勵遜國際和平醫院急診科2011年7月～2014年7月收治的APP患者共68例，其中男32例，女36例，平均年齡（51.2±4.3）歲。入選者為口服百草枯溶液（濃度20%），就診時間<4 h，攝入量8～20 mL。排除既往急慢性感染性疾病、嚴重心肺等疾病、膿毒癥、腦血管疾病、尿崩癥及其他代謝性疾病。將患者隨機分成常規組和治療組。其中常規組34例，男16例，女18例；平均年齡（45.62±7.61）歲；平均體重（59.48±6.32）kg。治療組34例，其中男15例，女19例；平均年齡（46.0.7±8.13）歲；平均體重（58.80±5.95）kg。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究符合醫學倫理學標準，并經醫院倫理委員會批準，所有搶救治療和檢測均獲得患者或家屬的知情同意。所有患者均簽署患者知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者入院后給予洗胃、催吐、導瀉，常規組給予血液灌流、清除自由基、環磷酰胺聯合糖皮質激素沖擊療法等治療。治療組在常規組基礎上加用參附注射液（雅安三九藥業有限公司，國藥準字Z51020664）50 mL，靜脈滴注，1次/d，療程3 d。所有患者入院后2 h、6 h、3 d，抽取靜脈血3 mL，應用7600全自動生化分析儀，檢測肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ，0～1.7 ng/mL）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平。同時采血3 mL，3000 r/min離心10 min，分離留取血漿，置于-80℃冰箱保存，檢測Copeptin水平。Copeptin采用酶聯免疫吸附測定法（ELISA）檢測，試劑盒由美國Phoenix Pharmaceuticals公司提供。

1.3 統計學方法

采用SPSS 18.0統計軟件分析數據。計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

治療組與常規組顯效率分別為82.35%和58.82%，總有效率分別為97.06%和70.59%，兩組比較差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組Copeptin、cTnⅠ、CK、CK-MB水平比較

入院后2 h，治療組與常規組比較，Copeptin、cTnⅠ、CK、CK-MB水平比較差異無統計學意義（P > 0.05）。但Copeptin水平高于參考范圍。入院后6 h，治療組Copeptin、cTnⅠ、CK、CK-MB升高，但常規組升高較治療組明顯，差異有統計學意義（P < 0.05）。入院后3 d，Copeptin、CK、CK-MB恢復到正常范圍，兩組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。cTnⅠ水平常規組高于治療組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 不良反應

在治療過程中均未發現藥物嚴重不良反應。

3 討論

百草枯（paraquat，PQ），化學名稱為1，1'-二甲基-4，4'-聯吡啶陽離子鹽（1，1'dimehtyl-4，4'-bipiyridniimu），是目前世界范圍內廣泛使用的有機雜環類接觸性脫葉劑及除草劑。廣泛應用于農業生產，口服中毒病例日益增多，致死劑量小，病程進展快，且無特效的解毒劑。國內外報道其病死率高[5-7]。成人口服致死量為30～40 mg/kg或20%原液5～10 mL，大多數患者死于不可逆肺纖維化和多臟器功能衰竭（MODS），甚至部分患者短時間內死亡。在百草枯早期階段心臟中出現的快速積累，對APP患者急性死亡有重要作用。目前對百草枯中毒機制的研究已達到分子和DNA表達的水平[6]。PQ刺激機體生成大量活性的自由基，從而引起脂質過氧化等一系列連鎖反應，引起組織細胞的氧化性損害[7]。另外，大量炎性因子和細胞因子均參與了組織器官的損害和最終的纖維化。百草枯中毒后心肌損傷機制可能與以下因素有關：①百草枯及其代謝產物對組織器官的直接損害，導致組織器官細胞的受損；②中毒后機體生成大量的活性氧自由基，造成肺、肝、心、腎等組織器官細胞膜脂質過氧化，導致器官功能損害，組織缺氧[8]；③百草枯農藥本身有強烈的刺激和腐蝕作用，使組織細胞損傷，炎癥細胞浸潤[9]，進一步造成機體一系列應激反應及全身炎癥反應綜合征（SIRS），后期嚴重的缺氧和高代謝造成心肌損傷。病理學顯示PQ中毒后造成心肌間質充血、水腫、心肌纖維發生斷裂。動物實驗表明，百草枯中毒后心肌中的PQ濃度與動物存活時間呈顯著負相關。Noguchi等[10]研究發現，服用大劑量百草枯農藥后，很快死亡的老鼠的心肌間質出現嚴重水腫、充血、出血及功能障礙。其他作者也相應報道了人百草枯中毒后造成的中毒性心肌炎；Povoa等[11]研究報道，百草枯導致的心臟毒性是常見的（40%），其臨床表現從最小的心電圖的變化到急性的大面積心肌壞死等。APP早期病情比較隱匿，早期心肌損傷很難被發現。常給人們造成假象，忽略早期治療，錯過最佳治療時機。急性百草枯中毒死亡患者的心肌酶活性顯著增高，與中毒劑量相關。百草枯中毒心肌往往受累并且與預后相關[12]。

參附注射液組方來源于中醫“回陽救逆”[13]古方“參附湯”，由人參、附子提取而成，有效成分含人參皂苷、烏頭堿及人參多糖等[14]。人參大補元氣，回陽救逆；附子溫腎壯陽，具有雙向調節心肌供血的作用[15]。研究發現[16]，人參皂苷具有鈣拮抗劑的功效，阻斷心肌細胞鈣通道，避免心肌細胞結構的破壞，具有增強心肌收縮力、增加心輸出量、減慢心率、降低心肌耗氧量、增加心臟血液輸出與冠狀動脈血流量[17]、提高缺氧耐受能力的作用，同時降低血液的黏滯度，改善組織微循環，提高機體適應性。烏頭堿是一種β受體激動劑，與異丙腎上腺素作用非常相似，增加心臟輸出量，同時有輕微的α受體激動作用，擴張周圍血管，減輕心臟前后負荷[18]，增加心肌細胞搏動的幅度和頻率；并且可激動超氧化物歧化酶（SOD），清除體內氧自由基，減輕心肌細胞膜的脂質過氧化的程度，保護心肌細胞[19]。兩藥同用，具有明顯改善組織灌注、改善心臟血循環及功能、提高氧代謝、增加組織器官血供、改善組織器官缺血狀態的作用。綜上所述，參附液有多靶效應，參附注射液治療作用中最明顯的是心臟[20]。對心肌損傷的保護作用是多因素、多途徑的調節過程，包括抗氧自由基、減輕鈣超載、抑制中性粒細胞激活和炎癥介質釋放作用等過程。另外，對缺氧、炎癥等傷害刺激均有明顯的拮抗作用。

人體的心血管系統常常受神經和體液等多因素的調節，精氨酸加壓素（即抗利尿激素）系統與心血管病的病理生理發展機制往往密切相關，精氨酸加壓素扮演著非常重要的角色。精氨酸加壓素在心血管系統功能穩態的維持和心血管疾病發病中起著決定性的重要作用，有廣泛的心血管效應。精氨酸加壓素在體內的微小變化不僅作為疾病發病的預警因子，還是一些心血管疾病的發病基礎。Copeptin是1972年Holwerda首次發現。Copeptin是一種新的富含亮氨酸的糖肽。來源于精氨酸加壓素原的C末端，是由39個氨基酸所組成，相對分子質量是5000，Copeptin和AVP來源是相同，目前多種臨床疾病，患者血漿中Copeptin與抗利尿激素呈顯著正相關，其在血漿中變化的趨勢及摩爾濃度是相一致的[21]。Copeptin在體內穩定且檢測方法十分方便快捷。故Copeptin目前作為直接測定AVP濃度的替代物廣泛應用于臨床研究。Copeptin的具體功能還不是十分清楚，其機制可能通過鈣聯接蛋白/鈣網織蛋白系統監督蛋白單體的折疊及糖基化，在AVP前體加工、AVP成熟、轉運以及穩定AVP的生物學效應等方面發揮重要作用。Copeptin具有廣泛的心血管效應，與心肌缺血密切相關[22]。一般在0～4 h內升高，5～10 h的半衰期。Katan等[23]發現Copeptin在反映個體應激方面是一個較新的標志物，在重要的臨床疾病中具有重要的預測作用及預后評估價值。APP后機體會分泌大量的炎癥介質，例如白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子等炎癥因子，這些炎性因子一方面與相應受體結合成一個復雜的免疫炎性反應系統，進一步加重組織器官的損傷，而所有這些損傷刺激會再次激活精氨酸加壓素系統，再次引起Copeptin大量釋放入血。故此血漿Copeptin水平與病情發展變化密切相關[24-28]。隨著病情的進一步加重，Copeptin水平會逐漸升高；體內Copeptin水平的紊亂影響了多種疾病的發生發展，在疾病的早期診斷及評估預后方面具有很好的臨床應用價值。APP發生時往往存在多個組織器官的損傷。由于患者機體損傷后的一系列應激反應，是患者病情進一步加重的緣故。cTnⅠ在心肌損傷方面，具有高度敏感性和特異性，用于任何原因引起的心肌損傷的早期診斷，當心肌細胞受到損傷后cTnⅠ釋放入血，隨著損傷進一步加重，結合部分cTnⅠ被降解后不斷被釋放入血，導致血中cTnⅠ呈現持續的升高[29]。本研究中，入院后2 h在APP患者心肌損傷未出現臨床癥狀之前，血中Copeptin水平已經升高，而此時作為心肌損傷的特異性標志物，如CK、CK-MB、cTnⅠ水平卻還在正常范圍，并不能及時提示心肌有損傷。Copeptin水平作為新的心肌缺血和壞死的敏感標志物，用于檢測APP心肌損傷，顯得尤為重要。入院后6 h，治療組Copeptin、cTnⅠ、CK、CK-MB水平均升高，但升高水平常規組較治療組明顯，差異有統計學意義。但cTnⅠ釋放特點與心肌梗死時不同，呈一種較長時間且相對平緩的抬高曲線，沒有明顯的峰值。其損傷機制可能是由于致傷因素的持續存在，心肌不斷受損，而不像心肌梗死那樣的單次損傷、壞死。積極治療3 d，治療組cTnⅠ水平升高較常規組低，提示參附可以減輕心肌細胞受損。血清Copeptin水平不僅可以提示早期心肌缺血的生化指標，同樣還可以判斷藥物治療效果及心肌缺血改善程度。

綜上所述，通過早期聯測定APP患者Copeptin水平并進行綜合分析，能在一定程度上客觀反映患者的不良預后，具有預警作用。Copeptin作為血漿AVP檢測的一個替代物，在因血管加壓素系統紊亂所引起的原發性和繼發性疾病中有重要作用。研究證實其能為APP心肌損傷早期診斷、判斷預后提供參考依據，在早期及時應用參附注射液對心肌確有保護作用，對提高患者治療率有重要的臨床價值。

[參考文獻]

[1] 劉尊齊，劉凱，王召寶，等.急性百草枯中毒237例臨床分析[J].中國全科醫學雜志，2014，13（3）：216-218.

[2] 蔣桂華，于凱江，劉文華.早期多次血液灌流對百草枯中毒患者預后的影響[J].中華危重病急救雜志，2014，26（6）：440-441.

[3] 張守龍.血漿腦鈉肽及和肽素水平對冠心病患者冠狀動脈病變程度判斷的臨床價值[J].中國醫師進修雜志，2012， 28（35）：63-64.

[4] Katan M，Christ-Crain M. The stress hormone copeptin：new prognostic biomarker in acute illness [J]. Swiss Med Wkiy，2010，140：W13101.

[5] 劉瑤，郭瑞娟，王菲，等.生長激素釋放肽對百草枯中毒小鼠急性肺損傷的保護作用[J].中華勞動衛生職業病雜志，2014，32（3）：190-194.

[6] Satomi Y，Tsuchiya W，Mihara K，et al. Gene expression analysis of the lung following paraquat administration in rats using DNA microarray [J]. Toxicol Sci，2004，29（2）：91-100.

[7] Santres ZE. Role of antioxidants in paraquat toxicity [J]. Toxicology，2002，180（1）：65-71.

[8] 張金英，杜緒強，邱建清，等.肌鈣蛋白Ⅰ與急性百草枯中毒患者預后的相關性研究[J].濱州醫學院學報，2011，34（4）：279-281.

[9] 張隨玉.阿魏酸鈉和思密達聯合大黃對急性百草枯中毒患者器官的保護作用[J]中國中西醫結合急救雜志，2012， 19（4）：238-240.

[10] Noguchi N，Tanaka E，Yamamoto H，et al. Initial accumulation of paraquat in the heart reading to acute death [J]. Nippon Hoigaku Zasshi，1990，44（1）：6-11.

[11] Povoa R，Maciel FM，Orlando JM，et al. A cardiac lesion secondaryto paraquat [J]. Arq Bras Cardiol，1992，59（7）：95-98.

[12] 董雪松，劉偉，王玉芝，等.39例急性百草枯中毒心律失常分析[J].中國醫科大學報，2012，4（41）：377-383.

[13] 秦瑞君，李國臣.參附注射液聯合曲美他嗪治療慢性心力衰竭的療效觀察[J]中西醫結合心腦血管病雜志，2014， 12（8）：962-963.

[14] 付仲穎，蔣藍英，酈旦.等.參附注射液對慢性心力衰竭大鼠JAK—STAT細胞信號傳導調節的研究[J].中華危重癥醫學雜志，2014，7（1）：20-24.

[15] 黃瓊，楊沙寧，金立軍.參附注射液對大鼠慢性心力衰竭保護作用的實驗研究[J].現代臨床醫學，2012，38（3）：173-175.

[16] 邱浩，鄭晚霞，黃敏，等.參附注射液對重度有機磷中毒早期心肌損傷的干預作用[J].內科急危重癥雜志，2013，19（1）：53-54.

[17] 楊淑琴.參附注射液對急性心肌梗死合并泵衰竭患者超聲心動圖的影響[J].中國醫師進修雜志，2014，37（19）：56-63.

[18] 程功，林靜，壽錫凌，等.參附注射液輔助治療充血性心力衰竭患者的臨床療效觀察[J].陜西醫學雜志，2014，43（4）：482-484.

[19] 侯鵬高，呂長淮.參附注射液治療慢性心力衰竭研究進展[J].齊齊哈爾醫學院學報，2014，35（8）：1195-1196.

[20] 黃君齡，孟婧，袁穎.參附注射液對心肺復蘇多臟器功能保護的研究[J].中華急診醫學雜志，2014，23（7）：791-795.

[21] 襞志勇，趙玉生.和肽素的臨床研究進展[J].中華老年心腦血管病雜志，2010，12（11）：1047-1049.

[22] Chai SB，Hui YM，Li XM，et al. Plasma levels of copeptin in patients with coronary heart disease [J]. Heart Vessels，2009，24（2）：79-83.

[23] Katan M，Morgenthaler，Widmer I，et al. Copeptin，a stable peptide derived from the vasopressin precursor，correlates with the individual stress level [J]. Neuro Endocrinol Lett，2008，29（3）：341-346.

[24] 盧瓊，楊華.參附注射液對肺心病急性期患者血液流變學影響[J].世界中醫藥，2014，9（10）：1310-1312，1315.

[25] 洪云玉，李美峰.參附注射液對心肺復蘇后心功能不全和心律失常的療效觀察[J].中國醫學創新，2012，9（1）：34-35.

[26] 趙曉明.參附注射液在治療緩慢性心律失常中的臨床效果觀察[J].中國醫學創新，2012，9（17）：46-47.

[27] 楊娟，楊紹田，程國梅等.參附注射液治療圍產期心肌病[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18（2）：219-221.

[28] 裴強，趙習德，桑文鳳等.參附注射液治療陽氣虛型慢性心力衰竭[J].中國實驗方劑學雜志，2013，19（9）：315-318.

[29] 柏冬，劉麗梅，岳廣欣等.參附注射液臨床應用的文獻梳理[J].環球中醫藥，2014，7（1）：68-72.

（收稿日期：2014-09-25 本文編輯：張瑜杰）