聚乙二醇α—2a干擾素在健康人體中的藥代動力學研究

畢京峰++++++劉佳++++++周渝霞++++++周芃++++++朱真珍++++++王敏++++++段鋒++++++魏振滿

[摘要] 目的 探索聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣）在中國健康受試者中的藥代動力學特點。 方法 選擇10例健康受試者，每名受試者皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a 180 μg，然后分別于給藥前30 min（0 h）、給藥后6、9、12、15、24、48、72、96、120、144、168、192、240、288、336 h于肘靜脈取血5 mL，進行藥代動力學分析。 結果 共有9名受試者完成試驗。曲線下面積AUC（0～t）為（1.69±0.61）mg/L×h，變異系數為36.00%，其中男性AUC（0～t）為（1.76±0.49）mg/L×h，女性AUC（0～t）為（1.55±0.91）mg/L×h；AUC（0～∞）為（1.82±0.62）mg/L×h，變異系數為33.98%，其中男性AUC（0～∞）為（1.66±0.47）mg/L×h，女性AUC（0～∞）為（1.55±0.91）mg/L×h；終末半衰期（t1/2z）為（60.24±20.29）h，變異系數為33.67%，其中男性t1/2z為（59.66±17.28）h，女性t1/2z為（61.39±29.93）h；達峰時間（Tmax）為（77.33±23.32）h，變異系數為30.16%，其中男性Tmax為（80.00±24.79）h，女性Tmax為（72.00±24.00）h；達峰濃度（Cmax）為（10.10±3.70）μg/L，變異系數為36.60%，其中男性Cmax為（10.88±3.63）μg/L，女性Cmax為（8.53±4.03）μg/L。 結論 ①聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣）符合二室模型特征。②AUC、t1/2z、Tmax、Cmax等參數與國外文獻記錄無明顯差異。③藥代動力學參數在男女不同性別之間無明顯差異。④藥代動力學參數的個體間變異系數較大，提示臨床用藥實施個體化治療的必要性。

[關鍵詞] 聚乙二醇α-2a干擾素；臨床研究；藥代動力學

[中圖分類號] R969.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2014）12（a）-0093-04

干擾素-α和干擾素-β是治療病毒性肝炎（乙型及丙型肝炎）公認有效的治療藥物[1-3]。其臨床治療優勢是耐藥率低，但也有兩個主要缺點：一是不良反應較多，給患者帶來一定的痛苦，客觀上降低了該藥的臨床依從性[1]；二是臨床有效率偏低，個體差異較大，部分患者療效不理想，對醫患雙方的治療信心產生了消極影響。因此，及時掌握患者個體的藥代動力學參數，設計或調整給藥方案，實現個體化給藥，是提高干擾素臨床抗病毒療效，促進干擾素臨床應用的有效途徑之一。鑒于目前聚乙二醇干擾素（派羅欣）已經是治療病毒性肝炎的臨床常用藥物，筆者于2013年1月～2014年8月針對該藥開展群體藥代動力學研究，以期為臨床合理用藥提供參考依據。本健康人體藥代動力學研究即是作為群體藥代動力學模型的建模基礎而開展的。本研究通過解放軍第三〇二醫院醫學倫理委員會的批準。現將內容報道如下：

1 材料與方法

1.1 樣本量

參考新藥藥代動力學研究對樣本量的一般要求，本研究擬納入10例健康受試者。

1.2 納入標準

①年齡18～45歲；②體重指數（BMI）19～24 kg/m2；③育齡婦女尿妊娠試驗陰性、近半年內無妊娠計劃且采取有效避孕措施者；④常規體檢、生命體征、血常規、尿常規、乙肝表面抗原（HBsAg）、抗-丙肝病毒（HCV）、抗-艾滋病毒（HIV）、血生化檢查、凝血指標、胸部X線片、12導聯心電圖等檢查各項指標正常或沒有臨床意義上的異常，無心、肝、腎、消化道、神經系統、精神異常及代謝異常等病史；⑤自愿參加本試驗并簽署知情同意書者。

1.3 排除標準

①哺乳期、妊娠期婦女；②重要臟器原發性疾病者或軀體殘障者；③明確的過敏性病史，包括藥物過敏或藥物變態反應史；④習慣性用藥，包括中草藥或入院前兩周內使用過可能影響試驗結果的藥物；⑤嗜煙酒者和藥物濫用者；⑥在以往3個月內參加過任何藥物臨床試驗（作為受試者），正在應用其他預防或治療藥物者；⑦參加試驗前3個月內獻血者；⑧研究者認為具有其他不適宜參加本試驗因素的受試者。

1.4 試驗藥物

Pegasys？誖聚乙二醇干擾素α-2a，由Hoffmann-La Roche公司生產，規格：每瓶含180 μg/mL，批號：SH0166。

1.5 給藥方法

皮下注射，180 μg，注射部位為腹部皮下，每名受試者只給藥1次。

1.6 試驗周期

本研究自開始給藥，共觀察14 d，第14天進行全面體檢，對于異常有臨床意義的指標1周后進行計劃外隨訪。

1.7 血液樣本采集及處理

受試者于給藥前1 d晚17∶00前入院，清淡飲食。分別于給藥前30 min（0 h）、給藥后6、9、12、15、24、48、72、96、120、144、168、192、240、288、336 h于肘靜脈取血5 mL，共采血16次，離心（3000 r/min）分離血清，置-70℃冰箱中保存待測。

1.8 血清藥物濃度檢測

采用酶聯免疫吸附實驗法（ELISA）測定血清樣本中的血藥濃度，試劑盒為Human IFN-alfa Platinum ELISA試劑盒（BMS216/BMS216TEN，eBiosciences公司）。

在Human IFN-alfa單克隆抗體96孔板中，首先加入2次洗滌液進行活化，然后雙復孔上樣，在室溫下孵育2 h，袪除雜質后，向每孔中加入辣根過氧化物酶標記的Human IFN-alfa單克隆抗體，繼續在室溫下孵育2 h后，將多余的辣根過氧化物酶標記的單克隆抗體洗去，加入顯色底物，待底物與酶標單克隆抗體反應顯色后，應用450 nm/630 nm雙波長測定吸光值。

1.9 安全性評價

于篩選期給藥后第2、4、7、14天進行體格檢查；于給藥前、給藥后6、9、12、15 h，及第2～14天每日早上8∶00測生命體征，在此基礎上，于給藥后3 h，第1、2天午餐及晚餐前需要單獨測量體溫；試驗期間每天進行血常規檢查；于篩選期及給藥后第2、7、14天進行尿常規檢查及血生化檢查；于篩選期及第14天出組時檢查十二導聯心電圖及凝血常規。從受試者簽署知情同意書開始，整個試驗過程隨時記錄不良事件及合并用藥情況。

1.10 統計分析

1.10.1 人口統計學及其他基線特征 提供所有入組受試者的背景資料和人口統計學資料，包括年齡、性別、身高、體重、BMI等，連續變量應提供例數、均數和標準差。

1.10.2 藥代動力學分析 應用DAS 2.0藥代動力學分析軟件進行統計分析，獲得血清藥代動力學參數，包括曲線下面積（AUC）（0～t）、AUC（0～∞）、達峰濃度（Cmax）、達峰時間（Tmax）、半衰期（t1/2）、經過生物利用度校正的清除率（CL/F）、末端消除速率常數（λz）、經過生物利用度校正的表觀分布容積（Vd/F）等。

2 結果

2.1 受試者入組情況

本研究入組10例合格受試者，其中男性受試者6例，女性受試者4例。

2.2 受試者完成試驗情況

給藥前，1例女性受試者因未與家人充分溝通，遭父母反對而退出本試驗。因此，本研究實際完成試驗9例，其中包括男性受試者6例，女性受試者3例。

2.3 人口學情況

所有9例受試者，年齡（25.6±2.47）歲，身高（165.24±3.92）cm，體重（59.48±4.85）kg，BMI（22.38±1.08）kg/m2，均符合納入標準。

2.4 藥代動力學分析結果

2.4.1 受試者血藥濃度-時間曲線 經分析，聚乙二醇干擾素α-2a單次注射180 μg平均血藥濃度-時間曲線符合二室模型特征。9例受試者血藥濃度-時間曲線見圖1、2。

2.4.2 不同性別受試者血藥濃度-時間曲線 經分析，聚乙二醇干擾素α-2a單次注射180 μg，不同性別平均血藥濃度-時間曲線均符合二室模型特征。不同性別受試者血藥濃度-時間曲線見圖3、4。

2.4.3 藥代動力學參數 表1提供了單次注射180 μg聚乙二醇干擾素α-2a后的AUC、t1/2z、Tmax、Cmax等參數，同時可以看出，上述參數在男女不同性別間無明顯差異。見表1。

2.5 不良事件情況

本研究中，所有受試者均發生了不良事件，共報告44人次，單人最多報告10次不良事件，最少報告2次不良事件。其中，有7人次報告了發熱不良事件，8人次報告了頭痛，7人次報告了中性粒細胞降低，4人次報告了白細胞降低，2人次報告了惡心，2人次報告了頭暈，2人次報告了肌肉酸痛，2人次報告了尿蛋白異常，2人次報告了尿酮體異常，1人次報告了乏力，1人次報告了納差，1例報告了發冷，1人次報告了腹部隱痛，1人次報告了腰痛，1人次報告了雙眼刺痛，1人次報告了堿性磷酸酶（ALP）異常，1人次報告了血鉀異常。

3 討論

現有研究表明，干擾素具有顯著的抗病毒作用，此外，還具有免疫調節、激活自然殺傷細胞（NK）細胞、抗增殖等多種生物活性[56]。干擾素一般分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三型[7]。干擾素Ⅰ型是主要的抗病毒與調節因子，包括干擾素-α和干擾素-β[8]。多項研究證實干擾素-α對乙型和丙型肝炎具有良好的臨床療效[9-12]。

從藥代動力學特征的角度，干擾素可分為短效和長效兩種，文獻報道，未經PEG化的干擾素在體內的消除半衰期約為5.1 h，聚乙二醇干擾素α-2a的消除半衰期可以達到80 h（50～140 h）[13]。本研究中，聚乙二醇干擾素α-2a單次注射180 μg平均血藥濃度-時間曲線符合二室模型特征，消除半衰期為60.24 h（35.81～94.31 h），根據其分布范圍，本研究結果與文獻報道結果無明顯差異，另外，本研究中，男女受試者的消除半衰期分別為59.66 h及61.39 h，提示聚乙二醇干擾素α-2a的藥代動力學特征無明顯的性別差異。

多個文獻報道，血藥濃度較大的個體間差異是干擾素類藥物的主要特征[14-15]，近期的一項研究發現，聚乙二醇干擾素α-2a的機體暴露變異高達48%[16]，本研究中聚乙二醇干擾素α-2a的機體暴露變異為36.00%，提示臨床用藥實施個體化治療的必要性。

在安全性評價方面，本研究發現，干擾素的常見不良反應包括頭痛、發熱等流感樣癥狀，以及白細胞減少及中性粒細胞等骨髓抑制癥狀，這與目前的文獻報道是一致的[17]。

綜上所述，聚乙二醇干擾素α-2a單次注射180 μg平均血藥濃度-時間曲線符合二室模型特征；AUC、t1/2z、Tmax、Cmax等參數與國外文獻記錄無明顯差異；藥代動力學參數在男女不同性別之間無明顯差異。另外，鑒于該藥藥代動力學參數的個體間變異系數較大，應通過進一步開展群體藥代動力學和（或）群體藥效學研究，實現臨床用藥的個體化。

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（收稿日期：2014-09-05 本文編輯：衛 軻）

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（收稿日期：2014-09-05 本文編輯：衛 軻）