臨床藥師參與1例創傷性骨髓炎患者治療的藥學監護

羅懿妮++++++盧淑貞++++++陳海云++++++王穎彥++++++段曉紅++++++賴瀟瀟

[摘要] 混合真菌感染的創傷性骨髓炎在臨床中較為少見，這類感染治療通常較為困難。本文詳細敘述了筆者對1例外傷后近平滑念珠菌合并微球菌、紋帶/無枝菌酸棒桿菌感染患者的臨床藥學監護全過程：在手術清創治療的基礎上，根據該患者情況及藥敏結果，甄別真正的感染菌，及時調整抗感染治療方案，配合中醫中藥治療，并監測藥物的不良反應，使得臨床藥學服務在提高醫療治療水平和促進合理用藥中發揮重要的作用。

[關鍵詞] 藥學監護；創傷性骨髓炎；混合感染；抗菌藥物

[中圖分類號] R681 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-7210（2014）12（a）-0101-04

慢性骨髓炎的特點包括病程長、治療困難、易復發。目前，徹底清創、消滅死腔、骨與軟組織的缺損修復及抗生素輔助應用的治療原則已被廣泛認同[1]。創傷性骨髓炎主要的致病菌是對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌，但近年來研究發現，骨髓炎的致病菌種已經增加為金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬、銅綠假單胞菌及大腸埃希菌[2]。目前認為骨折術后感染患者的傷口感染一般是需氧菌和厭氧菌的混合感染[3]。真菌性骨髓炎在臨床中較為少見，但在免疫功能正常或者免疫功能缺陷的患者中，其發病率在逐漸增長[4]。微球菌存在于人體皮膚表面及黏膜上，微球菌及紋帶/無枝菌酸棒桿菌均為條件致病菌，可致院內感染[5]。混合真菌感染的創傷性骨髓炎在臨床中更為少見，這類感染治療通常較為困難。臨床藥師利用學科優勢與醫師共同制訂治療方案，在明確病原菌、藥物選擇、用法用量、不良反應監測等方面提供合理建議，對提高治療水平、減少藥品不良反應有重要作用。

1 病例資料

患者，男，18歲，既往體健，否認內科病、傳染病史；否認藥物過敏史。因騎摩托車不慎摔倒，致右股骨中下段骨折，在外院行右股骨中下段骨折切開復位+鋼板內固定術治療。術后術口滲液1個月余，于骨折后1個月零1周（2010年2月24日）進入廣東省中醫院進行治療。入院后X線檢查示：右股骨中下段骨折內固定術后改變。查體：生命體征正常，右大腿術口下段可見一大小為1 cm×1 cm的竇口，有組織突出，局部黃色液體滲出，右膝無明顯腫脹，局部皮膚稍發紅。血常規基本正常，肝腎功能正常，血沉（ESR）56 mm/h，C-反應蛋白（CRP）18.9 mg/L。入院診斷：右股骨中下段骨折內固定術后感染。

2 主要治療經過

2.1 病原菌不確定期

2.1.1 真菌孢子 入院后即行傷口分泌物涂片：發現少量真菌孢子。臨床藥師首次會診，因骨科手術后傷口感染真菌不常見，故與微生物室聯系，對方表示此標本菌落純，考慮感染的可能性大。臨床藥師建議給予氟康唑0.4 g，qd，靜脈滴注。醫師接納建議，但考慮不排除污染可能。2 d后行右股骨中下段骨折術后感染清創縫合+負壓封閉引流技術（VSD）引流，術中見皮膚、組織壞死，創口深達骨頭，予清除壞死組織，VSD引流，組織送檢作細菌、真菌培養，病理檢查，并予頭孢唑啉1 g，bid，聯合氟康唑靜滴抗感染，中藥以活血化瘀、益氣健脾、托毒排膿為主。

2.1.2 厭氧革蘭陽性球菌 1周后病理檢查示急性化膿性炎伴肉芽組織生長，膿液培養發現厭氧革蘭陽性（G+）球菌。醫師遂停用氟康唑，改為左氧氟沙星0.2 g，bid，靜脈滴注。1周后再行VSD引流拆除術，術中可見傷口大小5 cm×5 cm，傷口上端竇口1 cm×1 cm，深達骨端，并有黃色膿液滲出，因細菌、真菌、厭氧菌培養均為陰性，醫師停用左氧氟沙星。

2.1.3 革蘭陰性菌 經討論后考慮：患者骨髓炎為低毒性感染，可能已形成菌膜；革蘭陰性（G-）菌感染可能性大，抗菌藥物主要覆蓋G-菌；內固定物存在，感染難以控制。入院16 d后行第2次手術：骨折內固定取出術+肢體創口清創術+骨折外固定支架固定術。術中可見深部有大量淡黃色膿液、壞死組織。組織活檢：炎性肉芽組織，見大量中性粒細胞浸潤。術后予哌拉西林/他唑巴坦4.5 g，q12h聯合阿米卡星0.4 g，q12h，靜脈滴注，以益氣健脾、活血化濕的中藥輔助治療。2周后臨床藥師查房，發現患者出現高熱（39～40℃），血常規：白細胞（WBC）2.24×109/L，中性粒細胞（NEUT）%為64.4%，血小板（PLT）94×109/L，高度懷疑哌拉西林/他唑巴坦所致的藥物不良反應，予停該藥。

2.1.4 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 10 d后臨床藥師第3次會診，患者血象、血沉、CRP已基本恢復正常。引流液反復培養陰性，但傷口拭子培養陽性：耐甲氧西林表皮葡萄球菌，傷口仍未愈，考慮感染局限，故全身反應不強；引流液培養陰性與抗菌藥物長期應用相關；建議傷口外周予夫西地酸軟膏外搽輔助治療。但此次會診5 d后，患者血常規示WBC升高（12.1×109/L），NEUT%為80%，醫師遂停阿米卡星，予改克林霉素150 mg，qid，口服治療治療，治療期間患者血象、CRP、血沉等有上升的趨勢，術口有白色分泌物，1周后術口外側腫物較前明顯突起，局部膚溫高、皮膚光亮、張力較大。

2.2 病原菌確定期

2.2.1 近平滑念珠菌 于入院2個月后行第3次手術：右股骨中下段切開排膿引流術，術中見傷口肉芽色淡，大量黃色膿液，創口深達骨頭，予肉芽組織送檢，傷口不縫合，敞開引流。5 d后傷口肉芽組織真菌培養出近平滑念珠菌，對氟康唑敏感，首次明確了真菌感染的依據。臨床藥師再次建議首日予氟康唑膠囊400 mg，qd，口服治療，并以200 mg，qd，口服，維持抗感染，中藥輔以扶正生肌、補氣健脾。但5 d后患者突發高熱，面色晃白，舌淡苔白，血常規示WBC：27.44×109/L，NEUT：94%，醫生討論后認為：患者骨髓炎診斷明確，如果是真菌感染，氟康唑治療應有效，但患者用藥第5天高熱，考慮抗真菌治療無效，停用氟康唑，不予抗菌藥物治療；考慮患者久病正虛，無以斂陽，故見發熱，中藥改以加味陽和湯加減。距上次手術半個月后行第4次手術：骨髓炎清創開槽+VSD引流術，術中見股骨變白，斷端無骨痂生長，髓腔大量膿液及壞死組織，予清除壞死組織，VSD引流，肉芽組織送檢。5 d后傷口肉芽組織真菌培養再次培養出近平滑念珠菌，再次明確真菌感染。臨床藥師第4次會診第3次建議使用氟康唑抗感染治療，0.4 g，qd，靜滴首日，0.2 g，qd，靜滴維持治療，治療期間注意監測患者肝、腎功能變化，提醒足療程治療。此次用藥3 d后再行第5次手術：清創+VSD引流術，術中見有新鮮肉芽組織生長，無明顯分泌物。傷口肉芽組織培養再次培養出近平滑念珠菌，第3次明確了真菌感染，繼續氟康唑治療。距上次手術10 d后行第6次手術：清創+VSD引流術，術中見有新鮮肉芽組織生長，未見膿性分泌物，少許壞死組織。靜脈使用氟康唑2.4周后，藥師查房見患者面色紅潤、精神好，引流通暢，引出淡紅色液體，肝腎功能正常，X光片：骨折位對線良好，局部骨密度增高，可見骨痂生長，予序貫氟康唑膠囊200 mg，qd，口服治療。

2.2.2微球菌、紋帶/無枝菌酸棒桿菌 距上次手術10 d后再行第7次手術，予拆除VSD，縫合傷口，留兩引流管引流，術中見有新鮮肉芽組織生長，未見膿性分泌物，骨髓腔內瘀血送檢。手術3 d后拔除引流管。骨髓腔內瘀血細菌培養為微球菌，傷口分泌物培養示紋帶/無枝菌酸棒桿菌。邀臨床藥師第5次會診，考慮患者傷口分泌物仍較多，建議予頭孢唑啉1 g，q8h，靜滴抗感染。隨后的傷口細菌、真菌培養均無菌生長，患者血常規WBC、NEUT%、ESR、CRP均降至正常水平，1個月后臨床藥師第6次會診，建議可停用全身應用抗菌藥物，輔以補腎中藥以補骨生髓；余留兩個竇口予中藥拔云錠局部治療。1個月后患者傷口愈合良好，骨痂生長良好，帶外固定支架于2010年8月28日出院。總住院時間為6個月，明確感染菌后抗菌藥物療程是氟康唑3個月，頭孢唑啉1個月。出院9個月后患者返院拆除外固定支架，指導康復治療，出院1年后患者功能恢復正常。

3 藥學監護要點

創傷性骨髓炎是一種長期的感染，有時長達數月或數年，以致病菌的持續存在、低反應性炎癥、死骨的出現和竇道的形成為主要特征[6]。此病病程長、復發率高，若治療不徹底，嚴重時可致患者截肢甚至危及生命。由于病灶附近的軟組織條件和血供較差，所以單純全身性使用抗菌藥物很難達到有效的效果，故臨床治療主要方法是手術治療、沖洗引流、藥物治療。手術徹底清創是最主要的治療手段。但清創后如何結合有效的藥物徹底治療也非常重要，這也是為何此病復發率高的原因。故該病例在有效清創的基礎上如何明確病原菌、選擇合適的藥物、確定適當的療程、如何減少不良反應以保證療程是臨床藥師藥學監護的重點。

3.1 合理解讀藥敏報告，明確致病菌

創傷性骨髓炎主要的致病菌是對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌[2]，可經驗性予克林霉素抗感染治療。但近年來研究發現，骨髓炎的致病菌種已經增加為金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬、銅綠假單胞菌及大腸埃希菌[2]，可予抗G-菌抗生素抗感染治療。目前認為骨折術后感染患者的傷口感染一般是需氧菌和厭氧菌的混合感染，其中需氧菌的檢出率為84.57%，厭氧菌的檢出率為72.32%[3]，如有用藥指征，可予抗厭氧菌治療。真菌性骨髓炎在臨床中較為少見，其病原性最強也最為常見的病原真菌是念珠菌，主要由白色念珠菌所致，其次為熱帶念珠菌和近平滑念珠菌，偶見葡萄牙念珠菌。最常見的感染部位包括椎體、胸骨、肋骨、股骨、髖骨、面骨、肱骨、足部、踝關節、脛骨。念珠菌骨髓炎易感人群包括近期手術病史、靜脈輸注藥物、廣譜抗菌素、化療、中心靜脈導管、免疫抑制等。目前免疫功能正常或者免疫功能缺陷的患者中，真菌性骨髓炎的發病率在逐漸增長。由于臨床表現缺乏特異性，通常難以做出早期診斷[4，7-8]。本例患者多次細菌、真菌培養中曾反復檢出耐甲氧西林表皮葡萄球菌、厭氧G+球菌、近平滑念珠菌、微球菌、紋帶/無枝菌酸棒桿菌。考慮SCN為皮膚表面正常菌，且長期使用廣譜抗細菌及抗厭氧菌藥物治療無效，污染可能性大，故無予針對性全身用藥；3次培養出菌落純的近平滑念珠菌，且氟康唑抗感染治療有效，明確近平滑念珠菌為骨髓炎的致病菌；住院后期，患者股骨骨髓腔內淤血檢出微球菌，傷口分泌物檢出紋帶/無枝菌酸棒桿菌。微球菌存在于人體皮膚表面及黏膜上，為條件致病菌，可引起假體相關性感染，如皮膚感染、骨髓炎、致死性肺炎[5，9]，考慮此菌于髓腔內檢出，感染可能性大；紋帶/無枝菌酸棒桿菌同樣為條件致病菌，可致院內感染，常引起人類組織與血行感染，且檢驗科備注此標本菌落純，此菌為感染的致病的可能性大。綜合評價：患者骨髓炎為近平滑念珠菌合并微球菌及紋帶/無枝菌酸棒桿菌感染。

3.2 選擇合適的抗菌藥物、給藥劑量和療程

美國感染性疾病學會（IDSA）及我國念珠菌病診斷與治療專家共識[10]均推薦：念珠菌骨髓炎的治療可首選氟康唑（每日400 mg，6 mg/kg）全程治療，或兩性霉素B去氧膽酸鹽（AmB-D，每日0.5～1 mg/kg）或兩性霉素B含脂復合制劑（LFAmB，每日3～5 mg/kg）治療至少2周，繼以氟康唑每日400 mg完成療程。棘白菌素類可作為備選藥物，治療至少2周后轉為氟康唑治療完成療程，總療程6～12個月。Amy等[7]對截至2010年底Medline上發表的念珠菌骨髓炎患者的治療時間進行統計分析，治療時間為18 d～36個月，平均（3.0±4.5）個月。考慮兩性霉素B的不良反應較多，且骨髓炎治療療程需時較長，棘白菌素價格高，近平滑念珠菌對氟康唑的敏感性高，故推薦本例患者予氟康唑抗感染。氟康唑首劑劑量加倍，可使其血藥濃度迅速達到穩態治療窗。Baharak等[11]回顧性分析瑞士巴塞爾大學醫院2000～2010年間椎體骨髓炎患者靜脈滴注抗生素序貫口服抗生素的轉換時間窗，發現72%的患者經2.7周由靜脈滴注抗生素轉換為口服抗生素，34%的患者經2周由靜脈滴注抗生素轉換為口服抗生素，其唯一預測指標為CRP的降低。因此，本例患者經2.4周靜脈滴注氟康唑治療后，其CRP顯著下降，予序貫氟康唑口服治療，總療程為3個月。

住院后期，患者合并微球菌及紋帶/無枝菌酸棒桿菌感染。《國家抗微生物治療指南》[12]指出，對于骨折復位內固定術后感染患者，應根據病原檢查結果調整藥物治療方案，但未明確指出抗感染療程。《桑福德抗微生物治療指南（新譯第43版）》[13]對免疫力正常的慢性骨髓炎成年患者抗生素的推薦療程為：至血沉正常（通常在3個月以上）。根據藥敏結果，本例患者予頭孢唑林靜滴抗感染治療1個月后，患者T、WBC、NEUT%、ESR、CRP均降至正常水平，細菌、真菌培養連續3次均無菌生長，抗感染治療有效，予停用全身應用的抗菌藥物。

3.3發現藥品不良反應，及時調整用藥方案

不良反應是藥物二重性的表現，且有個體差異，這是藥物的基本屬性，是不可避免會發生的。根據國內有關文獻，目前住院患者的藥品不良反應發生率一般為10%～20%，住院患者因藥品不良反應死亡的比率為0.24%～2.90%[14]。有些藥物的不良反應發生率很低，但可能對患者造成災難性的后果。因此在用藥過程中加強不良反應監測也是臨床藥師的監護重點之一。臨床藥師應結合患者情況與醫師共同探討并調整給藥方案，達到療效最大、不良反應最小的治療目標。

在該病例的治療過程中，患者在應用哌拉西林/他唑巴坦期間，出現發熱及血常規三系降低，考慮可能與藥物相關，建議停用哌拉西林/他唑巴坦。停藥后，患者無再發熱，復查血常規三系漸恢復正常。提示臨床應用哌拉西林/他唑巴坦時，應動態監測患者的血象，防止出現不良反應未及時處理而導致不良事件發生。在應用氟康唑時，臨床藥師提醒醫師注意患者可能出現惡心、脹氣、頭痛、皮疹、肝損等不良反應，需定期監測肝、腎功能；在應用頭孢唑林時，臨床藥師提醒醫師注意觀察患者可能出現的藥疹、嗜酸性粒細胞增加等不良反應。只有防患于未然，注意觀察，才能及時發現不良反應并根據患者的病情變化調整治療方案。

4 結論

混合感染的創傷性骨髓炎在臨床中常見，但合并真菌感染較為少見，這一類感染通常診斷和治療較為困難。在手術清創治療的基礎上，甄別真正的感染菌，及時調整抗感染治療方案顯得尤為重要。在整個治療過程中，臨床藥師充分利用藥學知識，積極與微生物室聯系，協助醫生合理選用抗菌藥物；提醒醫生藥物使用的注意事項，及時發現藥品不良反應；根據藥物經濟學原理選擇藥物品種及藥物劑量，在保證藥效的前提下，為患者節約了就醫成本。臨床藥師參與治療團隊，為患者提供藥學服務，保障了患者用藥安全、有效、適當、經濟。

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（收稿日期：2014-09-02 本文編輯：任 念）